Immunoliposomes anti-EGFR dans les tumeurs solides

C225-ILS-DOX

Il s'agit d'un essai de phase 1 d'immunoliposomes anti-EGFR, une nanoparticule expérimentale ciblée contre les cellules tumorales surexprimant l'EGFR. Les chercheurs ont construit des immunoliposomes anti-EGFR en utilisant des fragments Fab' du MAb chimérique cetuximab (C225, cetuximab, erbitux™, ImClone Systems Corp., NY, USA ; Merck KGaA, Darmstadt, Allemagne), qui ont été conjugués de manière covalente au liposome membrane. Cette approche a été conçue pour fournir une administration maximale de médicaments aux cellules cancéreuses via un transporteur de médicaments intériorisé et ciblé sur les récepteurs qui est stable, non immunogène, à longue durée de vie avec des temps de séjour prolongés dans le sang et les tissus et capable de délivrer de grandes charges utiles de divers types de médicaments. .

Sur la base d'études précliniques approfondies, les chercheurs ont décidé de réaliser un premier essai clinique chez l'homme chez des patients atteints de tumeurs solides surexprimant l'EGFR qui ont déjà reçu tous les traitements standard disponibles. Le composé thérapeutique testé dans l'essai est le C225-ILs-dox, un immunoliposome anti-EGFR chargé de doxorubicine. La doxorubicine est l'un des agents les plus actifs dans de nombreuses tumeurs humaines, et un pourcentage élevé de ces tumeurs malignes expriment l'EGFR. Par conséquent, le ciblage de la doxorubicine sur les tumeurs exprimant l'EGFR via l'anticorps spécifique de l'EGFR C225 devrait améliorer la spécificité et l'efficacité de la chimiothérapie, tandis que l'encapsulation du médicament cytotoxique dans des liposomes pégylés devrait en même temps diminuer sa toxicité.

Il s'agit d'un centre unique, étude ouverte. L'objectif de l'essai est la définition de la dose maximale tolérée (DMT) pour les futures études de phase 2. Les critères d'évaluation secondaires comprennent le taux de réponse global, le délai de progression et l'évaluation de la pharmacocinétique du composé. Les essais suivent une conception canonique 3+3 et permettent un recrutement supplémentaire de jusqu'à 6 patients au niveau de dose défini comme la DMT. Les niveaux de dose prévus sont les suivants :

Niveau 1 = 5 mg/m2 Niveau 2 = 10 mg/m2 Niveau 3 = 20 mg/m2 Niveau 4 = 30 mg/m2 Niveau 5 = 40 mg/m2 Niveau 6 = 50 mg/m2 Niveau 7 = 60 mg/m2 Niveau 8 = 70 mg/m2 Niveau 9 = 80 mg/m2

A chaque niveau de dose, 3 patients peuvent être recrutés simultanément. L'escalade à la dose supérieure suivante sera autorisée après que le patient 3 d'un niveau de dose donné a reçu au moins un cycle complet de traitement si aucune toxicité limitant la dose (DLT) ne s'est produite à un niveau de dose donné. La décision d'entrer un niveau de dose suivant sera prise par l'équipe de l'étude après avoir examiné toutes les données de toxicité disponibles des groupes précédents. Une DLT est définie comme toute toxicité de grade 4, toute toxicité de grade 3 durant plus d'une semaine ou/et une neutropénie fébrile de grade 3 (définie comme des neutrophiles < 1,0 x 10e9/l et une fièvre > 38,5 °C). Les nausées, les vomissements, l'anorexie et l'alopécie (grade 2) seront exclus en tant que toxicités limitant la dose. De même, les événements indésirables clairement liés à la tumeur primaire, tels que la progression de la maladie, ne seront pas considérés comme des DLT. De plus, les toxicités préexistantes doivent être prises en compte lors de la définition et de l'analyse des DLT.

Les patients seront traités jusqu'à progression de la maladie mais pour un maximum de 6 cycles. Les patients ayant terminé la phase de traitement (24 semaines) et présentant une réponse complète ou partielle ainsi qu'une maladie stable entreront dans la phase d'observation de l'étude. Cette phase se terminera 12 mois après l'inclusion du dernier patient. À tout moment pendant la phase de traitement ou la phase d'observation, les patients présentant des signes de progression de la maladie selon les critères RECIST pour la notification des résultats du traitement du cancer ou ayant interrompu le traitement en raison d'une toxicité inacceptable quitteront l'étude et seront traités à la discrétion de l'investigateur.