Anti-EGFR immunoliposomer i solide svulster

C225-ILS-DOX

Dette er en fase 1-studie av anti-EGFR-immunoliposomer, en undersøkende nanopartikkel rettet mot EGFR-overuttrykkende tumorceller. Etterforskerne har konstruert anti-EGFR-immunoliposomer ved å bruke Fab'-fragmenter av det kimære MAb cetuximab (C225, cetuximab, erbitux™, ImClone Systems Corp., NY, USA; Merck KGaA, Darmstadt, Tyskland), som ble kovalent konjugert til liposomet membran. Denne tilnærmingen ble designet for å gi maksimal medikamentlevering til kreftceller via en reseptormålrettet og internaliserende medikamentbærer som er stabil, ikke-immunogen, langvarig med lengre oppholdstider for blod og vev og i stand til å levere store nyttelaster av forskjellige typer medikamenter .

Basert på omfattende prekliniske studier bestemte etterforskerne seg for å utføre en første-i-menneskelig klinisk studie på pasienter med EGFR-overuttrykkende solide svulster som allerede har mottatt alle tilgjengelige standardbehandlinger. Den terapeutiske forbindelsen som ble testet i studien er C225-ILs-dox, et doksorubicin-lastet anti-EGFR-immunoliposom. Doxorubicin er et av de mest aktive midlene i mange humane svulster, og en høy prosentandel av disse malignitetene uttrykker EGFR. Derfor bør målretting av doksorubicin til EGFR-uttrykkende svulster via det EGFR-spesifikke antistoffet C225 øke spesifisiteten og effekten av kjemoterapi, mens innkapslingen av det cytotoksiske stoffet i pegylerte liposomer samtidig skal redusere toksisiteten.

Dette er et enkelt senter, åpen studie. Målet med studien er definisjonen av maksimal tolerert dose (MTD) for fremtidige fase 2-studier. Sekundære endepunkter inkluderer den totale responsraten, tiden frem til progresjon og vurdering av farmakokinetikken til forbindelsen. Forsøkene følger et kanonisk 3+3-design og tillater en ekstra rekruttering av opptil 6 pasienter på dosenivået definert som MTD. Planlagte dosenivåer er som følger:

Nivå 1 = 5 mg/m2 Nivå 2 = 10 mg/m2 Nivå 3 = 20 mg/m2 Nivå 4 = 30 mg/m2 Nivå 5 = 40 mg/m2 Nivå 6 = 50 mg/m2 Nivå 7 = 60 mg/m2 Nivå 8 = 70 mg/m2 Nivå 9 = 80 mg/m2

Ved hvert dosenivå kan 3 pasienter registreres samtidig. Opptrapping til neste høyere dose vil være tillatt etter at pasient 3 av et gitt dosenivå har mottatt minst én full syklus med terapi dersom ingen dosebegrensende toksisitet (DLT) oppsto ved et gitt dosenivå. Beslutningen om å legge inn et neste dosenivå vil bli tatt av studieteamet etter å ha gjennomgått alle tilgjengelige toksisitetsdata fra de tidligere gruppene. En DLT er definert som enhver grad 4 toksisitet, enhver grad 3 toksisitet som varer mer enn én uke eller/og febril nøytropeni grad 3 (definert som nøytrofiler < 1,0 x 10e9/l og feber > 38,5 °C). Kvalme, oppkast, anoreksi og alopecia (grad 2) vil bli ekskludert som dosebegrensende toksisitet. Tilsvarende vil ikke uønskede hendelser som er klart relatert til den primære svulsten, slik som progresjon av sykdommen, anses som DLT. I tillegg må eksisterende toksisitet tas i betraktning ved definering og analyse av DLT.

Pasienter vil bli behandlet inntil sykdomsprogresjon, men i maksimalt 6 sykluser. Pasienter som har fullført behandlingsfasen (24 uker) og viser fullstendig eller delvis respons samt stabil sykdom vil gå inn i observasjonsfasen av studien. Denne fasen avsluttes 12 måneder etter at siste pasient er inkludert. Når som helst under behandlingsfasen eller observasjonsfasen, vil pasienter med tegn på sykdomsprogresjon i henhold til RECIST-kriterier for rapportering av resultater av kreftbehandling eller som har avbrutt behandling på grunn av uakseptabel toksisitet, gå ut av studien og behandles etter utrederens skjønn.