Anti-EGFR-immunoliposomit kiinteissä kasvaimissa

C225-ILS-DOX

Tämä on vaiheen 1 koe anti-EGFR-immunoliposomeista, tutkivasta nanopartikkelista, joka on suunnattu EGFR:ää yli-ilmentäviä kasvainsoluja vastaan. Tutkijat ovat rakentaneet anti-EGFR-immunoliposomeja käyttämällä kimeerisen MAb-setuksimabin (C225, setuksimabi, erbitux™, ImClone Systems Corp., NY, USA; Merck KGaA, Darmstadt, Saksa) Fab'-fragmentteja, jotka konjugoitiin kovalenttisesti liposomiin. kalvo. Tämä lähestymistapa suunniteltiin tarjoamaan maksimaalinen lääkeaineen annostelu syöpäsoluihin reseptoriin kohdistetun ja internalisoivan lääkekantajan kautta, joka on stabiili, ei-immunogeeninen, pitkäikäinen ja pitkät veren ja kudoksen viipymäajat ja joka pystyy toimittamaan suuria hyötykuormia erityyppisiä lääkkeitä. .

Laajojen prekliinisten tutkimusten perusteella tutkijat päättivät suorittaa ensimmäisen kliinisen ihmistutkimuksen potilailla, joilla oli EGFR:ää yli-ilmentäviä kiinteitä kasvaimia, jotka ovat jo saaneet kaikki saatavilla olevat standardihoidot. Kokeessa testattu terapeuttinen yhdiste on C225-ILs-dox, doksorubisiinilla ladattu anti-EGFR-immunoliposomi. Doksorubisiini on yksi aktiivisimmista aineista monissa ihmisen kasvaimissa, ja suuri osa näistä pahanlaatuisista kasvaimista ilmentää EGFR:ää. Siksi doksorubisiinin kohdistamisen EGFR:ää ilmentäviin kasvaimiin EGFR-spesifisen vasta-aineen C225 kautta pitäisi lisätä kemoterapian spesifisyyttä ja tehokkuutta, kun taas sytotoksisen lääkkeen kapseloinnin pegyloituihin liposomeihin pitäisi samalla vähentää sen toksisuutta.

Tämä on yksi keskus, avoin tutkimus. Kokeen tavoitteena on määrittää suurin siedettävä annos (MTD) tulevia vaiheen 2 tutkimuksia varten. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat kokonaisvasteprosentti, etenemiseen kuluva aika ja yhdisteen farmakokinetiikan arviointi. Kokeet noudattavat kanonista 3+3-mallia ja mahdollistavat jopa 6 potilaan lisärekrytoinnin MTD:ksi määritellyllä annostasolla. Suunnitellut annostasot ovat seuraavat:

Taso 1 = 5 mg/m2 Taso 2 = 10 mg/m2 Taso 3 = 20 mg/m2 Taso 4 = 30 mg/m2 Taso 5 = 40 mg/m2 Taso 6 = 50 mg/m2 Taso 7 = 60 mg/m2 Taso 8 = 70 mg/m2 Taso 9 = 80 mg/m2

Kullakin annostasolla voidaan ottaa mukaan 3 potilasta samanaikaisesti. Eskalointi seuraavaan korkeampaan annokseen sallitaan sen jälkeen, kun tietyn annostason potilas 3 on saanut vähintään yhden täyden hoitojakson, jos annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) ei ole esiintynyt tietyllä annostasolla. Päätöksen seuraavaan annostasoon siirtymisestä tekee tutkimusryhmä tarkasteltuaan kaikki aikaisempien ryhmien saatavilla olevat toksisuustiedot. DLT:ksi määritellään mikä tahansa asteen 4 toksisuus, mikä tahansa asteen 3 toksisuus, joka kestää yli viikon ja/tai kuumeinen 3. asteen neutropenia (määritelty neutrofiileiksi < 1,0 x 10e9/l ja kuumeeksi > 38,5 °C). Pahoinvointi, oksentelu, anoreksia ja hiustenlähtö (aste 2) jätetään annosta rajoittavina toksisuuksiksi pois. Samoin haittatapahtumia, jotka liittyvät selvästi ensisijaiseen kasvaimeen, kuten taudin etenemistä, ei pidetä DLT:inä. Lisäksi olemassa olevat myrkyllisyydet on otettava huomioon määriteltäessä ja analysoitaessa DLT:itä.

Potilaita hoidetaan taudin etenemiseen saakka, mutta enintään 6 sykliä. Hoitovaiheen (24 viikkoa) suorittaneet potilaat, joilla on täydellinen tai osittainen vaste sekä stabiili sairaus, siirtyvät tutkimuksen havainnointivaiheeseen. Tämä vaihe päättyy 12 kuukauden kuluttua viimeisen potilaan ottamisesta mukaan. Milloin tahansa hoitovaiheen tai tarkkailuvaiheen aikana potilaat, joilla on merkkejä taudin etenemisestä syöpähoidon tulosten raportoinnin RECIST-kriteerien mukaisesti, tai potilaat, jotka ovat lopettaneet hoidon ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi, lopettavat tutkimuksen ja heidät hoidetaan tutkijan harkinnan mukaan.