Anti-EGFR immunoliposomer i faste tumorer

C225-ILS-DOX

Dette er et fase 1-forsøg med anti-EGFR-immunoliposomer, en undersøgende nanopartikel rettet mod EGFR-overudtrykkende tumorceller. Forskerne har konstrueret anti-EGFR-immunoliposomer ved at anvende Fab'-fragmenter af det kimære MAb cetuximab (C225, cetuximab, erbitux™, ImClone Systems Corp., NY, USA; Merck KGaA, Darmstadt, Tyskland), som var kovalent konjugeret til liposomet membran. Denne tilgang blev designet til at give maksimal lægemiddellevering til kræftceller via en receptor-målrettet og internaliserende lægemiddelbærer, der er stabil, ikke-immunogen, langlivet med forlængede blod- og vævsresidenstider og i stand til at levere store nyttelaster af forskellige typer lægemidler .

Baseret på omfattende prækliniske undersøgelser besluttede efterforskerne at udføre et første-i-menneskeligt klinisk forsøg med patienter med EGFR-overudtrykkende solide tumorer, som allerede har modtaget alle tilgængelige standardbehandlinger. Den terapeutiske forbindelse, der blev testet i forsøget, er C225-ILs-dox, et doxorubicin-ladet anti-EGFR-immunoliposom. Doxorubicin er et af de mest aktive midler i mange humane tumorer, og en høj procentdel af disse maligniteter udtrykker EGFR. Derfor bør målretningen af ​​doxorubicin til EGFR-udtrykkende tumorer via det EGFR-specifikke antistof C225 øge specificiteten og effektiviteten af ​​kemoterapi, mens indkapslingen af ​​det cytotoksiske lægemiddel i pegylerede liposomer samtidig skal mindske dets toksicitet.

Dette er et enkelt center, åbent studie. Formålet med forsøget er definitionen af ​​den maksimalt tolererede dosis (MTD) for fremtidige fase 2 studier. Sekundære endepunkter inkluderer den overordnede responsrate, tiden til progression og vurderingen af ​​stoffets farmakokinetik. Forsøgene følger et kanonisk 3+3 design og tillader en yderligere rekruttering af op til 6 patienter på dosisniveauet defineret som MTD. Planlagte dosisniveauer er som følger:

Niveau 1 = 5 mg/m2 Niveau 2 = 10 mg/m2 Niveau 3 = 20 mg/m2 Niveau 4 = 30 mg/m2 Niveau 5 = 40 mg/m2 Niveau 6 = 50 mg/m2 Niveau 7 = 60 mg/m2 Niveau 8 = 70 mg/m2 Niveau 9 = 80 mg/m2

Ved hvert dosisniveau kan 3 patienter indskrives samtidigt. Eskalering til den næste højere dosis vil være tilladt, efter at patient 3 med et givet dosisniveau har modtaget mindst én fuld behandlingscyklus, hvis der ikke forekom dosisbegrænsende toksicitet (DLT) ved et givet dosisniveau. Beslutningen om at indtaste et næste dosisniveau vil blive truffet af undersøgelsesteamet efter at have gennemgået alle tilgængelige toksicitetsdata fra de tidligere grupper. En DLT er defineret som enhver grad 4 toksicitet, enhver grad 3 toksicitet, der varer mere end en uge eller/og febril neutropeni grad 3 (defineret som neutrofiler < 1,0 x 10e9/l og feber > 38,5 °C). Kvalme, opkastning, anoreksi og alopeci (grad 2) vil blive udelukket som dosisbegrænsende toksicitet. Tilsvarende vil bivirkninger, der klart er relateret til den primære tumor, såsom progression af sygdom, ikke blive betragtet som DLT'er. Derudover skal allerede eksisterende toksiciteter tages i betragtning, når DLT'er defineres og analyseres.

Patienterne vil blive behandlet indtil sygdomsprogression, men i maksimalt 6 cyklusser. Patienter, der har afsluttet behandlingsfasen (24 uger) og viser fuldstændig eller delvis respons samt stabil sygdom, vil gå ind i observationsfasen af ​​undersøgelsen. Denne fase afsluttes 12 måneder efter, at den sidste patient er blevet inkluderet. På et hvilket som helst tidspunkt i behandlingsfasen eller observationsfasen vil patienter med tegn på sygdomsprogression i henhold til RECIST-kriterier for rapportering af resultater af kræftbehandling eller have afbrudt behandling på grund af uacceptabel toksicitet forlade studiet og blive behandlet efter investigatorens skøn.