Immunoliposomy anty-EGFR w guzach litych

C225-ILS-DOX

Jest to badanie fazy 1 immunoliposomów anty-EGFR, badawczej nanocząsteczki skierowanej przeciwko komórkom nowotworowym z nadekspresją EGFR. Badacze skonstruowali immunoliposomy anty-EGFR przy użyciu fragmentów Fab' chimerycznego MAb cetuksymabu (C225, cetuksymab, erbitux™, ImClone Systems Corp., NY, USA; Merck KGaA, Darmstadt, Niemcy), które zostały kowalencyjnie sprzężone z liposomem membrana. Podejście to zostało zaprojektowane w celu zapewnienia maksymalnego dostarczania leku do komórek nowotworowych za pośrednictwem ukierunkowanego na receptor i internalizującego nośnika leku, który jest stabilny, nieimmunogenny, długowieczny z wydłużonym czasem przebywania we krwi i tkankach oraz zdolny do dostarczania dużych ładunków różnych rodzajów leków .

Na podstawie szeroko zakrojonych badań przedklinicznych badacze postanowili przeprowadzić pierwsze badanie kliniczne na ludziach u pacjentów z guzami litymi z nadekspresją EGFR, którzy otrzymali już wszystkie dostępne standardowe metody leczenia. Badanym w badaniu związkiem terapeutycznym jest C225-ILs-dox, obciążony doksorubicyną immunoliposom anty-EGFR. Doksorubicyna jest jednym z najbardziej aktywnych środków w wielu ludzkich nowotworach, a wysoki odsetek tych nowotworów wykazuje ekspresję EGFR. Dlatego ukierunkowanie doksorubicyny na nowotwory eksprymujące EGFR za pośrednictwem swoistego dla EGFR przeciwciała C225 powinno zwiększać specyficzność i skuteczność chemioterapii, podczas gdy kapsułkowanie leku cytotoksycznego w pegylowanych liposomach powinno jednocześnie zmniejszać jego toksyczność.

To jedno centrum, otwarte badanie. Celem badania jest określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) dla przyszłych badań fazy 2. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują ogólny wskaźnik odpowiedzi, czas do progresji i ocenę farmakokinetyki związku. Badania przebiegają zgodnie z kanonicznym schematem 3+3 i umożliwiają dodatkową rekrutację do 6 pacjentów na poziomie dawki określanym jako MTD. Planowane poziomy dawek są następujące:

Poziom 1 = 5 mg/m2 Poziom 2 = 10 mg/m2 Poziom 3 = 20 mg/m2 Poziom 4 = 30 mg/m2 Poziom 5 = 40 mg/m2 Poziom 6 = 50 mg/m2 Poziom 7 = 60 mg/m2 Poziom 8 = 70 mg/m2 Poziom 9 = 80 mg/m2

Do każdego poziomu dawki można włączyć jednocześnie 3 pacjentów. Zwiększenie dawki do kolejnej wyższej dawki będzie dozwolone po tym, jak pacjent 3 otrzymujący dany poziom dawki otrzyma co najmniej jeden pełny cykl terapii, jeśli przy danym poziomie dawki nie wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę (DLT). Decyzja o wprowadzeniu kolejnego poziomu dawki zostanie podjęta przez zespół badawczy po przejrzeniu wszystkich dostępnych danych dotyczących toksyczności z poprzednich grup. DLT definiuje się jako toksyczność 4. stopnia, toksyczność 3. stopnia trwającą dłużej niż tydzień i/lub gorączkę neutropeniczną 3. stopnia (zdefiniowaną jako liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,0 x 10e9/l i gorączka > 38,5°C). Nudności, wymioty, jadłowstręt i łysienie (stopień 2) zostaną wykluczone jako toksyczność ograniczająca dawkę. Podobnie zdarzenia niepożądane, które są wyraźnie związane z guzem pierwotnym, takie jak progresja choroby, nie będą uważane za DLT. Ponadto przy definiowaniu i analizowaniu DLT należy wziąć pod uwagę istniejące wcześniej toksyczności.

Pacjenci będą leczeni do progresji choroby, ale maksymalnie przez 6 cykli. Pacjenci, którzy ukończyli fazę leczenia (24 tygodnie) i wykazują całkowitą lub częściową odpowiedź oraz stabilizację choroby, przejdą do fazy obserwacji badania. Ta faza zakończy się 12 miesięcy po włączeniu ostatniego pacjenta. W dowolnym momencie podczas fazy leczenia lub fazy obserwacji pacjenci z oznakami progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST dotyczącymi zgłaszania wyników leczenia raka lub po przerwaniu leczenia z powodu niedopuszczalnej toksyczności zostaną wycofani z badania i poddani leczeniu według uznania badacza.