Imunolipossomas Anti-EGFR em Tumores Sólidos

C225-ILS-DOX

Este é um estudo de fase 1 de imunolipossomas anti-EGFR, uma nanopartícula investigativa direcionada contra células tumorais que superexpressam EGFR. Os investigadores construíram imunolipossomas anti-EGFR usando fragmentos Fab' do MAb quimérico cetuximabe (C225, cetuximabe, erbitux™, ImClone Systems Corp., NY, EUA; Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha), que foram conjugados covalentemente ao lipossoma membrana. Essa abordagem foi projetada para fornecer a entrega máxima de drogas às células cancerígenas por meio de um carreador de drogas internalizante e direcionado ao receptor que é estável, não imunogênico, de longa duração com tempos de residência prolongados no sangue e nos tecidos e capaz de fornecer grandes cargas úteis de diversos tipos de drogas .

Com base em extensos estudos pré-clínicos, os pesquisadores decidiram realizar um primeiro ensaio clínico em humanos em pacientes com tumores sólidos com superexpressão de EGFR que já receberam todos os tratamentos padrão disponíveis. O composto terapêutico testado no estudo é o C225-ILs-dox, um imunolipossoma anti-EGFR carregado com doxorrubicina. A doxorrubicina é um dos agentes mais ativos em muitos tumores humanos, e uma alta porcentagem dessas malignidades expressa EGFR. Portanto, o direcionamento da doxorrubicina para tumores que expressam EGFR por meio do anticorpo específico de EGFR C225 deve aumentar a especificidade e eficácia da quimioterapia, enquanto o encapsulamento da droga citotóxica dentro de lipossomas peguilados deve, ao mesmo tempo, diminuir sua toxicidade.

Este é um único centro, estudo aberto. O objetivo do estudo é a definição da dose máxima tolerada (MTD) para futuros estudos de fase 2. Os endpoints secundários incluem a taxa de resposta geral, o tempo de progressão e a avaliação da farmacocinética do composto. Os ensaios seguem um desenho canônico 3+3 e permitem um recrutamento adicional de até 6 pacientes no nível de dose definido como MTD. Os níveis de dose planejados são os seguintes:

Nível 1 = 5 mg/m2 Nível 2 = 10 mg/m2 Nível 3 = 20 mg/m2 Nível 4 = 30 mg/m2 Nível 5 = 40 mg/m2 Nível 6 = 50 mg/m2 Nível 7 = 60 mg/m2 Nível 8 = 70 mg/m2 Nível 9 = 80 mg/m2

Em cada nível de dose, 3 pacientes podem ser inscritos simultaneamente. O escalonamento para a próxima dose mais alta será permitido após o paciente 3 de um determinado nível de dose ter recebido pelo menos um ciclo completo de terapia se nenhuma toxicidade limitante de dose (DLT) ocorreu em um determinado nível de dose. A decisão de inserir um próximo nível de dose será tomada pela equipe de estudo após revisar todos os dados de toxicidade disponíveis dos grupos anteriores. Uma DLT é definida como qualquer toxicidade de grau 4, qualquer toxicidade de grau 3 com duração superior a uma semana ou/e neutropenia febril de grau 3 (definida como neutrófilos < 1,0 x 10e9/l e febre > 38,5 °C). Náuseas, vômitos, anorexia e alopecia (grau 2) serão excluídos como toxicidades limitantes da dose. Da mesma forma, eventos adversos claramente relacionados ao tumor primário, como progressão da doença, não serão considerados DLTs. Além disso, as toxicidades preexistentes devem ser levadas em consideração ao definir e analisar DLTs.

Os pacientes serão tratados até a progressão da doença, mas por um máximo de 6 ciclos. Os pacientes que concluíram a fase de tratamento (24 semanas) e apresentaram resposta completa ou parcial, bem como doença estável, entrarão na fase de observação do estudo. Esta fase terminará 12 meses após a inclusão do último paciente. A qualquer momento durante a fase de tratamento ou fase de observação, os pacientes com sinais de progressão da doença de acordo com os critérios RECIST para relatar os resultados do tratamento do câncer ou que tenham descontinuado o tratamento devido a toxicidade inaceitável sairão do estudo e serão tratados a critério do investigador.