Иммунолипосомы против EGFR в солидных опухолях

C225-ИЛС-ДОКС

Это фаза 1 испытаний иммунолипосом против EGFR, экспериментальных наночастиц, нацеленных на опухолевые клетки со сверхэкспрессией EGFR. Исследователи сконструировали иммунолипосомы против EGFR, используя Fab'-фрагменты химерного моноклонального антитела цетуксимаб (C225, цетуксимаб, erbitux™, ImClone Systems Corp., Нью-Йорк, США; Merck KGaA, Дармштадт, Германия), которые были ковалентно конъюгированы с липосомой. мембрана. Этот подход был разработан для обеспечения максимальной доставки лекарств к раковым клеткам через рецептор-ориентированный и интернализирующий носитель лекарственного средства, который является стабильным, неиммуногенным, долгоживущим с увеличенным временем пребывания в крови и тканях и способен доставлять большие полезные нагрузки различных типов лекарств. .

Основываясь на обширных доклинических исследованиях, исследователи решили провести первое клиническое испытание на людях у пациентов с солидными опухолями со сверхэкспрессией EGFR, которые уже получили все доступные стандартные методы лечения. Терапевтическое соединение, протестированное в ходе испытания, представляет собой C225-ILs-dox, нагруженную доксорубицином анти-EGFR-иммунолипосому. Доксорубицин является одним из наиболее активных агентов при многих опухолях человека, и высокий процент этих злокачественных новообразований действительно экспрессирует EGFR. Следовательно, нацеливание доксорубицина на экспрессирующие EGFR опухоли с помощью EGFR-специфического антитела C225 должно повысить специфичность и эффективность химиотерапии, в то время как инкапсулирование цитотоксического препарата в пегилированные липосомы должно в то же время снизить его токсичность.

Это единый центр, открытое исследование. Целью исследования является определение максимально переносимой дозы (МПД) для будущих исследований фазы 2. Вторичные конечные точки включают общую частоту ответа, время до прогрессирования и оценку фармакокинетики соединения. Испытания следуют каноническому дизайну 3+3 и позволяют дополнительно набирать до 6 пациентов на уровне дозы, определяемом как MTD. Запланированные уровни доз следующие:

Уровень 1 = 5 мг/м2 Уровень 2 = 10 мг/м2 Уровень 3 = 20 мг/м2 Уровень 4 = 30 мг/м2 Уровень 5 = ​​40 мг/м2 Уровень 6 = 50 мг/м2 Уровень 7 = 60 мг/м2 Уровень 8 = 70 мг/м2 Уровень 9 = 80 мг/м2

Для каждого уровня дозы одновременно могут быть зарегистрированы 3 пациента. Повышение до следующей более высокой дозы будет разрешено после того, как пациент 3 с данным уровнем дозы получит по крайней мере один полный цикл терапии, если при данном уровне дозы не возникнет токсичности, ограничивающей дозу (DLT). Решение ввести следующий уровень дозы будет принято исследовательской группой после изучения всех доступных данных о токсичности предыдущих групп. ДЛТ определяется как любая токсичность 4-й степени, любая токсичность 3-й степени, продолжающаяся более одной недели, и/или фебрильная нейтропения 3-й степени (определяется как число нейтрофилов < 1,0 x 109/л и лихорадка > 38,5 °C). Тошнота, рвота, анорексия и алопеция (степень 2) будут исключены как токсичность, ограничивающая дозу. Точно так же неблагоприятные события, которые явно связаны с первичной опухолью, такие как прогрессирование заболевания, не будут рассматриваться как DLT. Кроме того, при определении и анализе DLT необходимо учитывать ранее существовавшую токсичность.

Пациентов будут лечить до прогрессирования заболевания, но не более 6 циклов. Пациенты, завершившие фазу лечения (24 недели) и демонстрирующие полный или частичный ответ, а также стабильное заболевание, перейдут в фазу наблюдения исследования. Эта фаза заканчивается через 12 месяцев после включения последнего пациента. В любое время в течение фазы лечения или фазы наблюдения пациенты с признаками прогрессирования заболевания в соответствии с критериями RECIST для сообщения результатов лечения рака или прекратившие лечение из-за неприемлемой токсичности выбывают из исследования и получают лечение по усмотрению исследователя.