Anti-EGFR-Immunoliposomen bei soliden Tumoren

C225-ILS-DOX

Hierbei handelt es sich um eine Phase-1-Studie mit Anti-EGFR-Immunoliposomen, einem experimentellen Nanopartikel, das gegen EGFR-überexprimierende Tumorzellen gerichtet ist. Die Forscher haben Anti-EGFR-Immunoliposomen konstruiert, indem sie Fab'-Fragmente des chimären MAb Cetuximab (C225, Cetuximab, Erbitux™, ImClone Systems Corp., NY, USA; Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland) verwendeten, die kovalent an das Liposom konjugiert waren Membran. Dieser Ansatz wurde entwickelt, um eine maximale Medikamentenabgabe an Krebszellen über einen auf den Rezeptor gerichteten und internalisierenden Medikamententräger zu ermöglichen, der stabil, nicht immunogen, langlebig mit längeren Verweilzeiten im Blut und Gewebe ist und in der Lage ist, große Mengen verschiedener Arten von Medikamenten abzugeben .

Basierend auf umfangreichen präklinischen Studien beschlossen die Forscher, eine erste klinische Studie am Menschen an Patienten mit EGFR-überexprimierenden soliden Tumoren durchzuführen, die bereits alle verfügbaren Standardbehandlungen erhalten hatten. Die in der Studie getestete therapeutische Verbindung ist C225-ILs-dox, ein Doxorubicin-beladenes Anti-EGFR-Immunoliposom. Doxorubicin ist einer der wirksamsten Wirkstoffe in vielen menschlichen Tumoren, und ein hoher Prozentsatz dieser bösartigen Erkrankungen exprimiert tatsächlich EGFR. Daher sollte die gezielte Ausrichtung von Doxorubicin auf EGFR-exprimierende Tumoren über den EGFR-spezifischen Antikörper C225 die Spezifität und Wirksamkeit der Chemotherapie verbessern, während die Einkapselung des zytotoxischen Arzneimittels in pegylierte Liposome gleichzeitig seine Toxizität verringern sollte.

Dies ist eine offene Studie mit einem einzigen Zentrum. Ziel der Studie ist die Definition der maximal tolerierten Dosis (MTD) für zukünftige Phase-2-Studien. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Gesamtansprechrate, die Zeit bis zur Progression und die Beurteilung der Pharmakokinetik des Wirkstoffs. Die Studien folgen einem kanonischen 3+3-Design und ermöglichen die zusätzliche Rekrutierung von bis zu 6 Patienten auf der als MTD definierten Dosisstufe. Die geplanten Dosierungen sind wie folgt:

Stufe 1 = 5 mg/m2 Stufe 2 = 10 mg/m2 Stufe 3 = 20 mg/m2 Stufe 4 = 30 mg/m2 Stufe 5 = 40 mg/m2 Stufe 6 = 50 mg/m2 Stufe 7 = 60 mg/m2 Stufe 8 = 70 mg/m2 Stufe 9 = 80 mg/m2

Bei jeder Dosisstufe können 3 Patienten gleichzeitig aufgenommen werden. Eine Eskalation auf die nächsthöhere Dosis ist zulässig, nachdem Patient 3 einer bestimmten Dosisstufe mindestens einen vollständigen Therapiezyklus erhalten hat, wenn bei einer bestimmten Dosisstufe keine dosislimitierende Toxizität (DLT) aufgetreten ist. Die Entscheidung, eine nächste Dosisstufe festzulegen, wird vom Studienteam nach Prüfung aller verfügbaren Toxizitätsdaten der vorherigen Gruppen getroffen. Eine DLT ist definiert als jede Toxizität des Grades 4, jede Toxizität des Grades 3, die länger als eine Woche andauert, oder/und fieberhafte Neutropenie Grad 3 (definiert als Neutrophile < 1,0 x 10e9/l und Fieber > 38,5 °C). Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Alopezie (Grad 2) werden als dosislimitierende Toxizitäten ausgeschlossen. Ebenso werden unerwünschte Ereignisse, die eindeutig mit dem Primärtumor zusammenhängen, wie z. B. das Fortschreiten der Krankheit, nicht als DLTs betrachtet. Darüber hinaus müssen bei der Definition und Analyse von DLTs bereits bestehende Toxizitäten berücksichtigt werden.

Die Patienten werden bis zum Fortschreiten der Krankheit behandelt, jedoch maximal 6 Zyklen lang. Patienten, die die Behandlungsphase (24 Wochen) abgeschlossen haben und ein vollständiges oder teilweises Ansprechen sowie eine stabile Erkrankung zeigen, werden in die Beobachtungsphase der Studie aufgenommen. Diese Phase endet 12 Monate nach Aufnahme des letzten Patienten. Zu jedem Zeitpunkt während der Behandlungs- oder Beobachtungsphase werden Patienten mit Anzeichen einer Krankheitsprogression gemäß den RECIST-Kriterien für die Meldung von Ergebnissen der Krebsbehandlung oder Patienten, die die Behandlung aufgrund einer inakzeptablen Toxizität abgebrochen haben, die Studie verlassen und nach Ermessen des Prüfarztes behandelt werden.