Anti-EGFR immunoliposzómák szilárd daganatokban

C225-ILS-DOX

Ez az anti-EGFR-immunoliposzómák, az EGFR-t túltermelő tumorsejtek elleni vizsgáló nanorészecske első fázisú kísérlete. A kutatók a kiméra MAb cetuximab (C225, cetuximab, erbitux™, ImClone Systems Corp., NY, USA; Merck KGaA, Darmstadt, Németország) Fab'-fragmenseinek felhasználásával anti-EGFR immunoliposzómákat állítottak elő, amelyeket kovalensen konjugáltak a liposomához. membrán. Ezt a megközelítést úgy tervezték, hogy maximális gyógyszerszállítást biztosítson a rákos sejtekbe egy receptor-célzott és internalizáló gyógyszerhordozón keresztül, amely stabil, nem immunogén, hosszú élettartamú, meghosszabbított vér- és szöveti tartózkodási idővel, és képes nagy mennyiségű, különféle típusú gyógyszer szállítására. .

Kiterjedt preklinikai vizsgálatok alapján a kutatók úgy döntöttek, hogy egy első humán klinikai vizsgálatot végeznek olyan EGFR-t túltermelő szolid daganatos betegeken, akik már megkapták az összes elérhető standard kezelést. A kísérletben tesztelt terápiás vegyület a C225-ILs-dox, egy doxorubicinnel töltött anti-EGFR-immunoliposzóma. A doxorubicin az egyik legaktívabb szer számos humán daganatban, és e rosszindulatú daganatok nagy százaléka expresszálja az EGFR-t. Ezért a doxorubicin EGFR-t expresszáló daganatokba való bejuttatása az EGFR-specifikus C225 antitesten keresztül fokozza a kemoterápia specifitását és hatékonyságát, míg a citotoxikus gyógyszer pegilált liposzómákba való kapszulázása ugyanakkor csökkenti annak toxicitását.

Ez egy egyetlen központ, nyitott tanulmány. A kísérlet célja a maximális tolerált dózis (MTD) meghatározása a jövőbeni 2. fázisú vizsgálatokhoz. A másodlagos végpontok közé tartozik az általános válaszarány, a progresszióig eltelt idő és a vegyület farmakokinetikájának értékelése. A vizsgálatok a kanonikus 3+3 elrendezést követik, és további 6 beteg felvételét teszik lehetővé az MTD-ként meghatározott dózisszinten. A tervezett dózisszintek a következők:

1. szint = 5 mg/m2 2. szint = 10 mg/m2 3. szint = 20 mg/m2 4. szint = 30 mg/m2 5. szint = 40 mg/m2 6. szint = 50 mg/m2 7. szint = 60 mg/m2 Szint 8 = 70 mg/m2 9. szint = 80 mg/m2

Minden dózisszintnél 3 beteget lehet egyszerre besorolni. A következő magasabb dózisra való emelés akkor megengedett, ha egy adott dózisszintű 3. beteg legalább egy teljes terápiás ciklust kapott, ha az adott dózisszinten nem fordult elő dóziskorlátozó toxicitás (DLT). A következő dózisszint megadására vonatkozó döntést a vizsgálati csoport hozza meg az előző csoportok összes rendelkezésre álló toxicitási adatának áttekintése után. A DLT bármely 4. fokozatú toxicitást, egy hétnél tovább tartó 3. fokozatú toxicitást és/vagy 3. fokozatú lázas neutropéniát jelent (a neutrofilek < 1,0 x 10e9/l és a láz > 38,5 °C). Az émelygés, hányás, anorexia és alopecia (2. fokozat) nem számítanak dóziskorlátozó toxicitásnak. Hasonlóképpen, az olyan nemkívánatos események, amelyek egyértelműen az elsődleges daganathoz kapcsolódnak, mint például a betegség progressziója, nem számítanak DLT-nek. Ezenkívül a DLT-k meghatározásakor és elemzésekor figyelembe kell venni a már meglévő toxicitást.

A betegeket a betegség progressziójáig kezelik, de legfeljebb 6 cikluson keresztül. Azok a betegek, akik befejezték a kezelési fázist (24 hét) és teljes vagy részleges választ mutatnak, valamint stabil a betegség, belépnek a vizsgálat megfigyelési szakaszába. Ez a fázis 12 hónappal az utolsó beteg bevonása után ér véget. A kezelési szakaszban vagy a megfigyelési szakaszban a betegség progressziójának jeleit mutató betegek a rákkezelés eredményeinek jelentésére vonatkozó RECIST-kritériumok szerint, vagy a kezelést elfogadhatatlan toxicitás miatt abbahagyták a vizsgálatból, és a vizsgáló belátása szerint kezelik őket.