Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Anti-EGFR imunolipozomy v pevných nádorech

8. září 2014 aktualizováno: University Hospital, Basel, Switzerland

Studie fáze I doxorubicinem nabitých anti-EGFR imunolipozomů u pacientů s pokročilými solidními nádory

Pozadí: Místně specifické dodávání protirakovinných terapeutik je prvořadé jak pro snížení nespecifické toxicity, tak pro zvýšení účinnosti chemoterapeutických látek. Vzhledem k jejich malé velikosti molekul a nespecifickým mechanismům účinku má většina konvenčních chemoterapií za následek významné toxicity, které omezují účinnost léčby a snižují celkovou kvalitu života pacientů s rakovinou. Zapouzdření těchto toxických látek uvnitř nosných systémů na bázi lipidů (takzvaných lipozomů) vede k pasivnímu zacílení sloučenin na pevné nádory. Preferenční podávání lipozomálních léčiv do pevných nádorů je většinou způsobeno změněnými bariérovými vlastnostmi cév spojených s nádorem. To má za následek jak zlepšené podávání, tak současně výrazně mírnější profil toxicity. V poslední době byla specifita podání dále zvýšena navázáním monoklonálních protilátek nebo fragmentů protilátek na povrch liposomů (=imunoliposomy, nanočástice spojené s protilátkou). Imunolipozomy potažené protilátkou se selektivněji připojují k antigenům exprimovaným na cílových buňkách a jsou účinněji internalizovány. Kromě toho existují důkazy, že rezistence vůči lékům, hlavní výzva v léčbě rakoviny, může být překonána takovými dodávacími systémy. Logický a dostupný cíl, jako je EGFR, je nadměrně exprimován na různých primárních lidských rakovinných buňkách a je zapojen do signálních drah, které přispívají jak k iniciaci nádoru, tak k progresi nádoru. Nedávno výzkumníci testovali imunolipozomy proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) v preklinických podmínkách. Na základě preklinických výsledků jsme zahájili tuto fázi I klinické studie.

Hypotéza studie: Výzkumníci předpokládají, že anti-EGFR-imunolipozomy selektivně dodávají cytotoxické sloučeniny do nádorových buněk s nadměrnou expresí EGFR. Předpokládá se, že specifické dodání zvyšuje účinnost a zároveň snižuje vedlejší účinky sloučeniny. Primárním cílem této studie fáze 1 je stanovení maximální tolerované dávky (MTD) pro budoucí studie fáze 2 této nanočástice.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

C225-ILS-DOX

Toto je fáze 1 studie anti-EGFR-imunolipozomů, výzkumné nanočástice zaměřené proti nádorovým buňkám s nadměrnou expresí EGFR. Výzkumníci zkonstruovali anti-EGFR imunolipozomy s použitím Fab' fragmentů chimérické MAb cetuximab (C225, cetuximab, erbitux™, ImClone Systems Corp., NY, USA; Merck KGaA, Darmstadt, Německo), které byly kovalentně konjugovány na lipozom membrána. Tento přístup byl navržen tak, aby poskytoval maximální dodávku léčiva do rakovinných buněk prostřednictvím receptorově cíleného a internalizujícího nosiče léčiva, který je stabilní, neimunogenní, s dlouhou životností s prodlouženou dobou pobytu v krvi a tkáních a schopný dodávat velké množství různých typů léčiv. .

Na základě rozsáhlých předklinických studií se výzkumníci rozhodli provést první klinickou studii u lidí u pacientů se solidními nádory s nadměrnou expresí EGFR, kteří již podstoupili všechny dostupné standardní léčby. Terapeutická sloučenina testovaná v testu je C225-ILs-dox, doxorubicinem naplněný anti-EGFR-imunoliposom. Doxorubicin je jedním z nejúčinnějších činidel u mnoha lidských nádorů a vysoké procento těchto malignit exprimuje EGFR. Cílení doxorubicinu na nádory exprimující EGFR prostřednictvím protilátky C225 specifické pro EGFR by tedy mělo zvýšit specificitu a účinnost chemoterapie, zatímco zapouzdření cytotoxického léčiva v pegylovaných lipozomech by mělo současně snížit jeho toxicitu.

Jedná se o jediné centrum, otevřenou studii. Cílem studie je definice maximální tolerované dávky (MTD) pro budoucí studie fáze 2. Sekundární koncové body zahrnují celkovou míru odezvy, dobu do progrese a hodnocení farmakokinetiky sloučeniny. Zkoušky se řídí kanonickým designem 3+3 a umožňují další nábor až 6 pacientů na úrovni dávky definované jako MTD. Plánované úrovně dávek jsou následující:

Úroveň 1 = 5 mg/m2 Úroveň 2 = 10 mg/m2 Úroveň 3 = 20 mg/m2 Úroveň 4 = 30 mg/m2 Úroveň 5 = 40 mg/m2 Úroveň 6 = 50 mg/m2 Úroveň 7 = 60 mg/m2 Úroveň 8 = 70 mg/m2 Hladina 9 = 80 mg/m2

V každé dávkové hladině mohou být současně zařazeni 3 pacienti. Eskalace na další vyšší dávku bude povolena poté, co pacient 3 dané dávkové úrovně podstoupí alespoň jeden úplný cyklus terapie, pokud se při dané dávkové úrovni nevyskytla žádná dávka omezující toxicitu (DLT). Rozhodnutí o zadání další úrovně dávky učiní studijní tým po přezkoumání všech dostupných údajů o toxicitě předchozích skupin. DLT je definována jako jakákoli toxicita 4. stupně, jakákoli toxicita 3. stupně trvající déle než jeden týden nebo/a febrilní neutropenie 3. stupně (definovaná jako neutrofily < 1,0 x 10e9/la horečka > 38,5 °C). Nevolnost, zvracení, anorexie a alopecie (stupeň 2) budou vyloučeny jako toxicita omezující dávku. Podobně nepříznivé jevy, které jasně souvisejí s primárním nádorem, jako je progrese onemocnění, nebudou považovány za DLT. Kromě toho je při definování a analýze DLT nutno vzít v úvahu již existující toxicitu.

Pacienti budou léčeni až do progrese onemocnění, ale maximálně 6 cyklů. Do pozorovací fáze studie vstoupí pacienti, kteří dokončili léčebnou fázi (24 týdnů) a vykazovali úplnou nebo částečnou odpověď, stejně jako stabilní onemocnění. Tato fáze skončí 12 měsíců po zařazení posledního pacienta. Kdykoli během fáze léčby nebo fáze pozorování pacienti se známkami progrese onemocnění podle kritérií RECIST pro hlášení výsledků léčby rakoviny nebo s přerušením léčby z důvodu nepřijatelné toxicity vystoupí ze studie a budou léčeni podle uvážení zkoušejícího.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

26

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Švýcarsko
      • Basel, Švýcarsko, 4031
        • University Hospital

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Histologicky prokázaný lokálně pokročilý nebo metastatický solidní nádor.
  2. Výkon ECOG ≤ 2.
  3. Pro pacienta není k dispozici žádná další standardní terapie.
  4. Nadměrná exprese EGFR (podle DAKO EGFR pharmDx - Test) stanovená v poslední hodnotitelné nádorové tkáni.
  5. Žádná souběžná protinádorová terapie (steroidy jsou povoleny – u rakoviny prsu a rakoviny prostaty musí dávka steroidů zůstat stabilní během období studie).
  6. Nejméně čtyři týdny od ukončení jakékoli předchozí protinádorové léčby (6 týdnů v případě nitrosomočovin nebo mitomycinu C).
  7. U pacientů s předchozí expozicí antracyklinům je vyžadován normální echokardiogram (LVEF > 50 %).
  8. Věk ≥ 18.
  9. Muž nebo žena.
  10. Ženy a muži v reprodukčním věku musí používat účinnou antikoncepci.
  11. Ochota a schopnost podepsat informovaný souhlas před účastí ve studii a dodržovat protokol po dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení:

  1. Těhotenství a/nebo kojení.

  2. Pacienti s následujícími laboratorními hodnotami

    • neutrofilů < 1,5 x 109/l
    • krevní destičky < 100 x 109/l
    • sérový kreatin > 3,0 x horní normální hranice
    • ALAT, AST > 3,0 x horní normální hranice (5,0 x u pacientů s jaterními metastázami jako jedinou pravděpodobnou příčinou změny enzymů)
    • alkalická fosfatáza > 3,0 x horní normální hranice (5,0 x u pacientů s jaterními nebo kostními metastázami jako jedinou pravděpodobnou příčinou změny enzymů)
    • bilirubin > 3,0 x horní normální hranice
  3. Účast na jakékoli výzkumné lékové studii během 4 týdnů před zahájením léčby.
  4. Pacienti s klinicky významným a nekontrolovaným onemocněním ledvin nebo jater.
  5. Klinicky významné srdeční onemocnění: městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association); symptomatické onemocnění koronárních tepen; srdeční arytmie, která není dobře kontrolována léky; infarktu myokardu za posledních 12 měsíců.
  6. Jakýkoli závažný základní zdravotní stav (podle úsudku zkoušejícího), který by mohl zhoršit schopnost pacienta účastnit se hodnocení (např. aktivní autoimunitní onemocnění, nekontrolovaný diabetes atd.).
  7. Jakákoli souběžná léčiva kontraindikovaná při podávání Erbitux™ nebo Caelyx™ podle informací o produktu schváleném společností Swissmedic.
  8. Kumulativní dávka doxorubicinu > 300 mg/m2 BSA (nebo kardiotoxický ekvivalent antracyklinu).
  9. Pacienti s anamnézou nekontrolovaných záchvatů, poruch centrálního nervového systému nebo psychiatrického postižení, které zkoušející považoval za klinicky významné a vylučující informovaný souhlas nebo narušující komplianci.
  10. Mozkové metastázy.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: anti-EGFR imunolipozomy
anti-EGFR imunolipozomy nabité doxorubicinem. Studie s eskalací dávky. 3 pacienti na dávku. Úrovně dávek: 5, 10, 20, 30, 40, 50 a 60 mg doxorubicinu/m2.
Lék: anti-EGFR imunolipozomy nabité doxorubicinem
Všichni pacienti byli léčeni imunolipozomy anti-EGFR Různé úrovně dávek (5, 10, 20, 30, 40, 50 a 60 mg doxorubicinu/m2), alespoň 3 pacienti na dávkovou hladinu, léčba byla podávána každé 4 týdny
Ostatní jména:
  • Doxil
  • cetuximab

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Stanovení maximální tolerované dávky (MTD)
Časové okno: po dokončení 1. cyklu (28. den)
MTD je definována prostřednictvím výskytu dvou toxicit omezujících dávku (DLT) při specifické úrovni dávky. DLT jsou definovány jako jakákoli toxicita 4. stupně, jakákoli toxicita 3. stupně trvající déle než jeden týden nebo/a febrilní neutropenie 3. stupně (definovaná jako neutrofily < 1,0 x 10e9/l a horečka > 38,5 °C). Nevolnost, zvracení, anorexie a alopecie (stupeň 2) budou vyloučeny jako toxicita omezující dávku. Podobně nepříznivé jevy, které jasně souvisejí s primárním nádorem, jako je progrese onemocnění, nebudou považovány za DLT.
po dokončení 1. cyklu (28. den)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Časové okno
CT vyšetření pro účinnost
Časové okno: každé 2 měsíce po dobu 6 měsíců a poté každé 3 měsíce po dobu celkem jednoho roku
každé 2 měsíce po dobu 6 měsíců a poté každé 3 měsíce po dobu celkem jednoho roku

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University Hospital, Basel, Switzerland

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Christoph Mamot, MD, Cantonal Hospital of Aarau, Switzerland

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. ledna 2007

Primární dokončení (Aktuální)

1. března 2010

Dokončení studie (Aktuální)

1. března 2010

Termíny zápisu do studia

První předloženo

1. října 2012

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

4. října 2012

První zveřejněno (Odhad)

5. října 2012

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

9. září 2014

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

8. září 2014

Naposledy ověřeno

1. září 2014

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • CC1

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Solidní nádory

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Panama

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit