Immunoliposomi anti-EGFR nei tumori solidi

C225-ILS-DOX

Questo è uno studio di fase 1 sugli immunoliposomi anti-EGFR, una nanoparticella investigativa mirata contro le cellule tumorali che sovraesprimono EGFR. I ricercatori hanno costruito immunoliposomi anti-EGFR utilizzando frammenti Fab' del MAb chimerico cetuximab (C225, cetuximab, erbitux™, ImClone Systems Corp., NY, USA; Merck KGaA, Darmstadt, Germania), che sono stati coniugati covalentemente al liposoma membrana. Questo approccio è stato progettato per fornire la massima somministrazione di farmaci alle cellule tumorali tramite un vettore di farmaci mirato al recettore e internalizzante che sia stabile, non immunogenico, di lunga durata con tempi di permanenza prolungati nel sangue e nei tessuti e in grado di fornire grandi carichi utili di diversi tipi di farmaci .

Sulla base di ampi studi preclinici, i ricercatori hanno deciso di eseguire un primo studio clinico sull'uomo in pazienti con tumori solidi con sovraespressione di EGFR che hanno già ricevuto tutti i trattamenti standard disponibili. Il composto terapeutico testato nello studio è C225-ILs-dox, un immunoliposoma anti-EGFR caricato con doxorubicina. La doxorubicina è uno degli agenti più attivi in ​​molti tumori umani e un'alta percentuale di questi tumori maligni esprime EGFR. Pertanto, il targeting della doxorubicina sui tumori che esprimono EGFR tramite l'anticorpo C225 specifico per EGFR dovrebbe migliorare la specificità e l'efficacia della chemioterapia, mentre l'incapsulamento del farmaco citotossico all'interno dei liposomi pegilati dovrebbe allo stesso tempo diminuirne la tossicità.

Questo è un unico centro, studio aperto. Lo scopo dello studio è la definizione della dose massima tollerata (MTD) per i futuri studi di fase 2. Gli endpoint secondari includono il tasso di risposta globale, il tempo alla progressione e la valutazione della farmacocinetica del composto. Gli studi seguono un disegno canonico 3+3 e consentono un reclutamento aggiuntivo di un massimo di 6 pazienti al livello di dose definito come MTD. I livelli di dose pianificati sono i seguenti:

Livello 1 = 5 mg/m2 Livello 2 = 10 mg/m2 Livello 3 = 20 mg/m2 Livello 4 = 30 mg/m2 Livello 5 = 40 mg/m2 Livello 6 = 50 mg/m2 Livello 7 = 60 mg/m2 Livello 8 = 70 mg/m2 Livello 9 = 80 mg/m2

Ad ogni livello di dose, 3 pazienti possono essere arruolati contemporaneamente. L'escalation alla successiva dose più alta sarà consentita dopo che il paziente 3 di un dato livello di dose ha ricevuto almeno un ciclo completo di terapia se non si è verificata alcuna tossicità dose-limitante (DLT) a un dato livello di dose. La decisione di inserire un livello di dose successivo verrà presa dal team di studio dopo aver esaminato tutti i dati di tossicità disponibili dei gruppi precedenti. Una DLT è definita come qualsiasi tossicità di grado 4, qualsiasi tossicità di grado 3 che dura più di una settimana o/e neutropenia febbrile di grado 3 (definita come neutrofili < 1,0 x 10e9/l e febbre > 38,5 °C). Nausea, vomito, anoressia e alopecia (grado 2) saranno esclusi come tossicità dose-limitanti. Allo stesso modo, gli eventi avversi che sono chiaramente correlati al tumore primario, come la progressione della malattia, non saranno considerati come DLT. Inoltre, le tossicità preesistenti devono essere prese in considerazione durante la definizione e l'analisi dei DLT.

I pazienti saranno trattati fino alla progressione della malattia ma per un massimo di 6 cicli. I pazienti che hanno completato la fase di trattamento (24 settimane) e mostrano una risposta completa o parziale e una malattia stabile entreranno nella fase di osservazione dello studio. Questa fase terminerà 12 mesi dopo l'inclusione dell'ultimo paziente. In qualsiasi momento durante la fase di trattamento o la fase di osservazione, i pazienti con segni di progressione della malattia secondo i criteri RECIST per la segnalazione dei risultati del trattamento del cancro o che hanno interrotto il trattamento a causa di tossicità inaccettabile usciranno dallo studio e saranno trattati a discrezione dello sperimentatore.