Anti-EGFR-immunoliposomen in solide tumoren

C225-ILS-DOX

Dit is een fase 1-studie van anti-EGFR-immunoliposomen, een onderzoeksnanodeeltje gericht tegen tumorcellen die EGFR tot overexpressie brengen. De onderzoekers hebben anti-EGFR immunoliposomen geconstrueerd door gebruik te maken van Fab'-fragmenten van het chimere MAb cetuximab (C225, cetuximab, erbitux™, ImClone Systems Corp., NY, VS; Merck KGaA, Darmstadt, Duitsland), die covalent werden geconjugeerd aan het liposoom. membraan. Deze aanpak is ontworpen om maximale medicijnafgifte aan kankercellen te bieden via een receptorgerichte en internaliserende medicijndrager die stabiel, niet-immunogeen, langlevend met verlengde bloed- en weefselverblijftijden is en in staat is om grote ladingen van verschillende soorten medicijnen af ​​te geven. .

Op basis van uitgebreide preklinische studies hebben de onderzoekers besloten om een ​​eerste klinische studie bij mensen uit te voeren bij patiënten met solide tumoren die EGFR tot overexpressie brengen en die al alle beschikbare standaardbehandelingen hebben gekregen. De therapeutische verbinding die in de proef is getest, is C225-ILs-dox, een met doxorubicine beladen anti-EGFR-immunoliposoom. Doxorubicine is een van de meest actieve middelen in veel menselijke tumoren, en een hoog percentage van deze maligniteiten brengt EGFR tot expressie. Daarom zou het richten van doxorubicine op tumoren die EGFR tot expressie brengen via het EGFR-specifieke antilichaam C225 de specificiteit en werkzaamheid van chemotherapie moeten verbeteren, terwijl de inkapseling van het cytotoxische geneesmiddel in gepegyleerde liposomen tegelijkertijd de toxiciteit ervan zou moeten verminderen.

Dit is een single center, open studie. Het doel van de studie is de definitie van de maximaal getolereerde dosis (MTD) voor toekomstige fase 2-onderzoeken. Secundaire eindpunten zijn onder meer het algehele responspercentage, de tijd tot progressie en de beoordeling van de farmacokinetiek van de verbinding. De onderzoeken volgen een canoniek 3+3-ontwerp en maken een extra rekrutering van maximaal 6 patiënten mogelijk op het dosisniveau dat wordt gedefinieerd als de MTD. De geplande dosisniveaus zijn als volgt:

Niveau 1 = 5 mg/m2 Niveau 2 = 10 mg/m2 Niveau 3 = 20 mg/m2 Niveau 4 = 30 mg/m2 Niveau 5 = 40 mg/m2 Niveau 6 = 50 mg/m2 Niveau 7 = 60 mg/m2 Niveau 8 = 70 mg/m2 Niveau 9 = 80 mg/m2

Op elk dosisniveau kunnen 3 patiënten tegelijkertijd worden ingeschreven. Escalatie naar de volgende hogere dosis is toegestaan ​​nadat patiënt 3 van een bepaald dosisniveau ten minste één volledige therapiecyclus heeft gekregen als er geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) is opgetreden bij een bepaald dosisniveau. De beslissing om een ​​volgend dosisniveau in te voeren zal worden genomen door het onderzoeksteam na bestudering van alle beschikbare toxiciteitsgegevens van de voorgaande groepen. Een DLT wordt gedefinieerd als elke graad 4 toxiciteit, elke graad 3 toxiciteit die langer dan een week aanhoudt en/en febriele neutropenie graad 3 (gedefinieerd als neutrofielen < 1,0 x 10e9/l en koorts > 38,5 °C). Misselijkheid, braken, anorexia en alopecia (graad 2) worden uitgesloten als dosisbeperkende toxiciteiten. Evenzo worden bijwerkingen die duidelijk verband houden met de primaire tumor, zoals ziekteprogressie, niet als DLT's beschouwd. Bovendien moet rekening worden gehouden met reeds bestaande toxiciteiten bij het definiëren en analyseren van DLT's.

Patiënten zullen worden behandeld tot progressie van de ziekte, maar gedurende maximaal 6 cycli. Patiënten die de behandelingsfase (24 weken) hebben voltooid en een volledige of gedeeltelijke respons en een stabiele ziekte vertonen, gaan naar de observatiefase van het onderzoek. Deze fase eindigt 12 maanden nadat de laatste patiënt is opgenomen. Op elk moment tijdens de behandelingsfase of observatiefase zullen patiënten met tekenen van ziekteprogressie volgens de RECIST-criteria voor het rapporteren van resultaten van kankerbehandeling of die de behandeling hebben gestaakt vanwege onaanvaardbare toxiciteit, het onderzoek verlaten en worden behandeld naar goeddunken van de onderzoeker.