Anti-EGFR-immunoliposomer i fasta tumörer

C225-ILS-DOX

Detta är en fas 1-studie av anti-EGFR-immunoliposomer, en undersökande nanopartikel riktad mot EGFR-överuttryckande tumörceller. Utredarna har konstruerat anti-EGFR-immunoliposomer genom att använda Fab'-fragment av den chimära MAb cetuximab (C225, cetuximab, erbitux™, ImClone Systems Corp., NY, USA; Merck KGaA, Darmstadt, Tyskland), som var kovalent konjugerade till liposomen membran. Detta tillvägagångssätt utformades för att ge maximal läkemedelsleverans till cancerceller via en receptorriktad och internaliserande läkemedelsbärare som är stabil, icke-immunogen, långlivad med förlängda uppehållstider för blod och vävnader och som kan leverera stora nyttolaster av olika typer av läkemedel .

Baserat på omfattande prekliniska studier beslutade utredarna att utföra en första klinisk prövning i människa på patienter med EGFR-överuttryckande solida tumörer som redan har fått alla tillgängliga standardbehandlingar. Den terapeutiska förening som testades i studien är C225-ILs-dox, en doxorubicin-laddad anti-EGFR-immunoliposom. Doxorubicin är ett av de mest aktiva medlen i många mänskliga tumörer, och en hög andel av dessa maligniteter uttrycker EGFR. Därför bör inriktningen av doxorubicin till EGFR-uttryckande tumörer via den EGFR-specifika antikroppen C225 öka specificiteten och effektiviteten av kemoterapi, medan inkapslingen av det cytotoxiska läkemedlet i pegylerade liposomer samtidigt bör minska dess toxicitet.

Detta är ett enda centrum, öppen studie. Syftet med studien är att definiera den maximala tolererade dosen (MTD) för framtida fas 2-studier. Sekundära effektmått inkluderar den totala svarsfrekvensen, tiden till progression och bedömningen av föreningens farmakokinetik. Försöken följer en kanonisk 3+3-design och möjliggör ytterligare rekrytering av upp till 6 patienter på den dosnivå som definieras som MTD. Planerade dosnivåer är följande:

Nivå 1 = 5 mg/m2 Nivå 2 = 10 mg/m2 Nivå 3 = 20 mg/m2 Nivå 4 = 30 mg/m2 Nivå 5 = 40 mg/m2 Nivå 6 = 50 mg/m2 Nivå 7 = 60 mg/m2 Nivå 8 = 70 mg/m2 Nivå 9 = 80 mg/m2

Vid varje dosnivå kan 3 patienter skrivas in samtidigt. Upptrappning till nästa högre dos kommer att tillåtas efter att patient 3 av en given dosnivå har fått minst en hel behandlingscykel om ingen dosbegränsande toxicitet (DLT) inträffade vid en given dosnivå. Beslutet att ange nästa dosnivå kommer att fattas av studiegruppen efter att ha granskat alla tillgängliga toxicitetsdata från de tidigare grupperna. En DLT definieras som varje grad 4 toxicitet, varje grad 3 toxicitet som varar mer än en vecka eller/och febril neutropeni grad 3 (definierad som neutrofiler < 1,0 x 10e9/l och feber > 38,5 °C). Illamående, kräkningar, anorexi och alopeci (grad 2) kommer att uteslutas som dosbegränsande toxicitet. På liknande sätt kommer biverkningar som är tydligt relaterade till den primära tumören, såsom progression av sjukdom, inte att betraktas som DLT. Dessutom måste redan existerande toxiciteter beaktas vid definition och analys av DLT.

Patienterna kommer att behandlas tills sjukdomen fortskrider men i maximalt 6 cykler. Patienter som har avslutat behandlingsfasen (24 veckor) och som visar fullständigt eller partiellt svar samt stabil sjukdom kommer att gå in i observationsfasen av studien. Denna fas kommer att avslutas 12 månader efter att den sista patienten har inkluderats. När som helst under behandlingsfasen eller observationsfasen kommer patienter med tecken på sjukdomsprogression enligt RECIST-kriterier för att rapportera resultat av cancerbehandling eller som har avbrutit behandlingen på grund av oacceptabel toxicitet att lämna studien och behandlas efter utredarens gottfinnande.