Inmunoliposomas anti-EGFR en tumores sólidos

C225-ILS-DOX

Este es un ensayo de fase 1 de inmunoliposomas anti-EGFR, una nanopartícula de investigación dirigida contra las células tumorales que sobreexpresan EGFR. Los investigadores han construido inmunoliposomas anti-EGFR utilizando fragmentos Fab' del MAb quimérico cetuximab (C225, cetuximab, erbitux™, ImClone Systems Corp., NY, EE. UU.; Merck KGaA, Darmstadt, Alemania), que se conjugaron covalentemente con el liposoma membrana. Este enfoque fue diseñado para proporcionar la máxima administración de fármacos a las células cancerosas a través de un transportador de fármacos internalizado y dirigido al receptor que es estable, no inmunogénico, de larga duración con tiempos de residencia prolongados en sangre y tejidos y capaz de administrar grandes cargas útiles de diversos tipos de fármacos. .

Basándose en extensos estudios preclínicos, los investigadores decidieron realizar un primer ensayo clínico en humanos en pacientes con tumores sólidos que sobreexpresan EGFR que ya habían recibido todos los tratamientos estándar disponibles. El compuesto terapéutico probado en el ensayo es C225-ILs-dox, un inmunoliposoma anti-EGFR cargado con doxorrubicina. La doxorrubicina es uno de los agentes más activos en muchos tumores humanos y un alto porcentaje de estas neoplasias malignas expresan EGFR. Por lo tanto, la orientación de la doxorrubicina a los tumores que expresan EGFR a través del anticuerpo C225 específico de EGFR debería mejorar la especificidad y la eficacia de la quimioterapia, mientras que la encapsulación del fármaco citotóxico dentro de los liposomas pegilados debería al mismo tiempo disminuir su toxicidad.

Se trata de un único centro, estudio abierto. El objetivo del ensayo es la definición de la dosis máxima tolerada (MTD) para futuros estudios de fase 2. Los criterios de valoración secundarios incluyen la tasa de respuesta general, el tiempo hasta la progresión y la evaluación de la farmacocinética del compuesto. Los ensayos siguen un diseño canónico 3+3 y permiten un reclutamiento adicional de hasta 6 pacientes en el nivel de dosis definido como MTD. Los niveles de dosis previstos son los siguientes:

Nivel 1 = 5 mg/m2 Nivel 2 = 10 mg/m2 Nivel 3 = 20 mg/m2 Nivel 4 = 30 mg/m2 Nivel 5 = 40 mg/m2 Nivel 6 = 50 mg/m2 Nivel 7 = 60 mg/m2 Nivel 8 = 70 mg/m2 Nivel 9 = 80 mg/m2

En cada nivel de dosis, se pueden inscribir 3 pacientes simultáneamente. Se permitirá la escalada a la siguiente dosis más alta después de que el paciente 3 de un nivel de dosis determinado haya recibido al menos un ciclo completo de terapia si no se produjo toxicidad limitante de la dosis (DLT) en un nivel de dosis determinado. El equipo de estudio tomará la decisión de ingresar el siguiente nivel de dosis después de revisar todos los datos de toxicidad disponibles de los grupos anteriores. Una DLT se define como cualquier toxicidad de grado 4, cualquier toxicidad de grado 3 que dure más de una semana y/o neutropenia febril de grado 3 (definida como neutrófilos < 1,0 x 10e9/l y fiebre > 38,5 °C). Se excluirán las náuseas, los vómitos, la anorexia y la alopecia (grado 2) como toxicidades limitantes de la dosis. De manera similar, los eventos adversos que están claramente relacionados con el tumor primario, como la progresión de la enfermedad, no se considerarán DLT. Además, las toxicidades preexistentes deben tenerse en cuenta al definir y analizar las DLT.

Los pacientes serán tratados hasta la progresión de la enfermedad, pero durante un máximo de 6 ciclos. Los pacientes que hayan completado la fase de tratamiento (24 semanas) y muestren una respuesta completa o parcial, así como una enfermedad estable, entrarán en la fase de observación del estudio. Esta fase finalizará 12 meses después de la inclusión del último paciente. En cualquier momento durante la fase de tratamiento o la fase de observación, los pacientes con signos de progresión de la enfermedad según los criterios RECIST para informar los resultados del tratamiento del cáncer o que hayan interrumpido el tratamiento debido a una toxicidad inaceptable abandonarán el estudio y serán tratados a discreción del investigador.