Innocuité et efficacité du roflumilast et de la pioglitazone dans le traitement des adultes atteints de stéatohépatite non alcoolique

Critère d'intégration:

1. De l'avis de l'investigateur, le patient est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole.
2. Le patient ou, le cas échéant, son représentant légalement acceptable signe et date un formulaire de consentement écrit et éclairé et toute autorisation de confidentialité requise avant le début de toute procédure d'étude.
3. A un diagnostic historique de NASH, établi pas plus de 12 mois avant l'entrée à l'étude sur la base de l'histologie (biopsie hépatique).
4. A un score d'activité NAFLD (NAS) ≥3, avec un score d'au moins 1 dans la stéatose et l'inflammation lobulaire - les sous-composants du NAS. Il est acceptable que le score de ballonnement hépatocytaire soit "zéro".
5. Le sujet a une fraction de graisse hépatique déterminée par IRM égale ou supérieure à 7 %.
6. Le sujet est de sexe féminin ou masculin et âgé de 18 à 80 ans inclus.
7. Un homme non stérilisé et sexuellement actif avec une partenaire féminine en âge de procréer s'engage à utiliser une contraception adéquate dès la signature du consentement éclairé pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 semaines après la dernière dose.
8. Une femme en âge de procréer sexuellement active avec un partenaire masculin non stérilisé s'engage à utiliser systématiquement une contraception adéquate à partir de la signature du consentement éclairé pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose.
9. S'il prend de la vitamine E et/ou de la pentoxifylline, le sujet a reçu une dose stable pendant 6 mois avant la randomisation, a commencé un traitement à la vitamine E et/ou à la pentoxifylline avant la biopsie hépatique qualifiante et accepte de maintenir une dose stable tout au long de l'étude lorsque possible.
10. Le sujet a un niveau d'ALT au dépistage entre 55 et 250 UI/L, inclus, et entre 60 et 250 UI/L à une autre occasion au cours des 6 mois précédant la randomisation.
11. Si vous prenez une statine, vous devez prendre une dose stable pendant 6 mois avant le dépistage.
12. Si vous prenez des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine et de l'huile de poisson, vous devez prendre une dose stable pendant au moins 3 mois avant le dépistage.
13. Si diabétique, le sujet reçoit une dose stable de metformine, d'inhibiteur de dipeptidyl peptidase-4, de sulfonylurée ou d'insuline ou d'une combinaison de ceux-ci pendant au moins 3 mois avant le dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet a des antécédents de maladie hépatique chronique autre que la NASH, par exemple une hépatite chronique ou aiguë, la maladie de Wilson, des maladies hépatiques alcooliques ou toute autre maladie hépatique active non NASH.
2. Sujets présentant une cirrhose du foie (de toute cause) ou des signes biologiques ou cliniques d'insuffisance hépatique fonctionnelle
3. Valeurs de laboratoire anormales cliniquement pertinentes suggérant une maladie non diagnostiquée autre que la NASH nécessitant une évaluation clinique plus approfondie (telle qu'évaluée par l'investigateur).
4. Le sujet a un cancer actif ou des antécédents de maladie maligne (à l'exception du carcinome basocellulaire) dans les 5 ans précédant le dépistage ou tout antécédent de cancer de la vessie.
5. Sujet ayant des antécédents de perte de poids ou de gain de poids de> 10 livres dans les 6 mois précédant le dépistage.
6. Sujet ayant des antécédents de chirurgie bariatrique dans les 5 ans précédant le dépistage.
7. Le sujet a reçu un composé expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage ou participe actuellement à une autre étude clinique.
8. Le sujet a des antécédents d'hypersensibilité ou d'allergies au roflumilast ou à la pioglitazone, y compris les excipients associés.
9. Le sujet est tenu de prendre des médicaments exclus.
10. Le sujet a pris des glucocorticoïdes oraux ou injectables pendant plus de 7 jours dans les 3 mois précédant le dépistage.
11. Le sujet a un diabète sucré de type 1 ou de type 2 mal contrôlé avec une HbA1c ≥ 8,5 lors du dépistage ou selon le jugement de l'investigateur.
12. Le sujet a une hépatite A, B ou C.
13. Le sujet a des maladies immunologiques graves (par exemple, infection connue par le VIH, sclérose en plaques, lupus érythémateux, leucoencéphalopathie multifocale progressive) évaluées lors du dépistage.
14. Le sujet avait des antécédents de gastroparésie diabétique ou des antécédents de pontage gastrique.
15. Le sujet avait des antécédents d'angioplastie coronarienne, de mise en place d'un stent coronaire, d'un pontage coronarien ou d'un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage.
16. Le sujet avait une insuffisance cardiaque de classe (II-IV) de la New York Heart Association, quel que soit le traitement.
17. Le sujet avait une pression artérielle diastolique supérieure à 100 mm Hg ou une pression artérielle systolique supérieure à 160 mm Hg (la moyenne des 3 mesures de pression artérielle en série sera utilisée pour déterminer l'éligibilité du sujet).
18. Le sujet a la présence ou des antécédents de trouble psychotique pouvant être associé à des pensées, des idées ou un comportement suicidaires. Ces troubles comprennent, mais sans s'y limiter, la dépression, la psychose, le trouble psychotique et la schizophrénie. Les sujets seront surveillés par les échelles d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia pendant toute la durée de l'étude.
19. Le sujet a des antécédents d'abus de drogues (définis comme l'usage de drogues illicites) ou des antécédents d'abus d'alcool (définis comme la consommation régulière ou quotidienne de plus de 2 boissons alcoolisées par jour pour les femmes ou de 3 boissons alcoolisées par jour pour les hommes. Un verre équivaut à une bière de 12 onces, un verre de vin de 4 onces ou un verre de 1 once d'alcool fort.) dans l'année précédant la visite de sélection.
20. Le sujet a une hémoglobine <120 g/L pour les hommes et <100 g/L pour les femmes.
21. Le sujet a reçu de la pioglitazone ou du roflumilast dans une étude clinique précédente ou en tant qu'agent thérapeutique dans l'année précédant le dépistage.
22. S'il s'agit d'une femme, le sujet est enceinte ou allaite ou a l'intention de devenir enceinte avant, pendant ou dans le mois suivant sa participation à cette étude ; ou ayant l'intention de donner des ovules pendant cette période.
23. Le sujet est un membre de la famille immédiate, un employé du site d'étude ou est dans une relation de dépendance avec un employé du site d'étude qui est impliqué dans la conduite de cette étude (par exemple, conjoint, parent, enfant, frère ou sœur) ou peut consentir sous la contrainte.
24. Le sujet a des résultats significatifs d'examens physiques ou de résultats de laboratoire clinique qui, à la discrétion de l'investigateur, rendraient difficile la gestion et le suivi réussis du sujet conformément au protocole.