Segurança e eficácia de roflumilaste e pioglitazona no tratamento de adultos com esteatohepatite não alcoólica

Critério de inclusão:

1. Na opinião do investigador, o paciente é capaz de compreender e cumprir os requisitos do protocolo.
2. O paciente ou, quando aplicável, o representante legalmente aceitável do paciente assina e data um formulário de consentimento informado por escrito e qualquer autorização de privacidade necessária antes do início de qualquer procedimento do estudo.
3. Tem um diagnóstico histórico de NASH, estabelecido não mais de 12 meses antes da entrada no estudo com base na histologia (biópsia hepática).
4. Tem um NAFLD Activity Score (NAS) de ≥3, com uma pontuação de pelo menos 1 em esteatose e inflamação lobular - os subcomponentes do NAS. É aceitável se a pontuação para o balonismo dos hepatócitos for "zero".
5. O sujeito tem uma fração de gordura hepática determinada por ressonância magnética igual ou superior a 7 por cento.
6. O sujeito é do sexo feminino ou masculino e com idade entre 18 e 80 anos, inclusive.
7. Um homem não esterilizado e sexualmente ativo com uma parceira com potencial para engravidar concorda em usar contracepção adequada desde a assinatura do consentimento informado durante todo o estudo e por 30 semanas após a última dose.
8. Uma mulher com potencial para engravidar que é sexualmente ativa com um parceiro masculino não esterilizado concorda em usar anticoncepção rotineiramente adequada desde a assinatura do consentimento informado durante todo o estudo e por 30 dias após a última dose.
9. Se estiver tomando vitamina E e/ou pentoxifilina, o sujeito recebeu uma dose estável por 6 meses antes da randomização, iniciou a terapia com vitamina E e/ou pentoxifilina antes da biópsia hepática qualificada e concorda em manter uma dose estável durante o estudo quando possível.
10. O sujeito tem um nível de ALT na Triagem entre 55 e 250 UI/L, inclusive, e entre 60 e 250 UI/L em outra ocasião durante os 6 meses anteriores à Randomização.
11. Se estiver tomando uma estatina, deve estar em dose estável por 6 meses antes da triagem.
12. Se estiver tomando bloqueadores dos receptores de angiotensina e óleo de peixe, deve estar em uma dose estável por pelo menos 3 meses antes da triagem.
13. Se diabético, o sujeito está em uma dose estável de metformina, inibidor de dipeptidil peptidase-4, sulfonilureia ou insulina ou uma combinação dos mesmos por pelo menos 3 meses antes da triagem.

Critério de exclusão:

1. O indivíduo tem um histórico de doença hepática crônica diferente de NASH, por exemplo, hepatite crônica ou aguda, doença de Wilson, doenças hepáticas alcoólicas ou qualquer outra doença hepática ativa não NASH.
2. Indivíduos com cirrose hepática (de qualquer causa) ou sinais laboratoriais ou clínicos de insuficiência hepática funcional
3. Valores laboratoriais anormais clinicamente relevantes sugerindo uma doença não diagnosticada diferente da NASH que requer avaliação clínica adicional (conforme avaliado pelo investigador).
4. O sujeito tem câncer ativo ou histórico de doença maligna (exceto carcinoma basocelular) dentro de 5 anos antes da triagem ou qualquer histórico de câncer de bexiga.
5. Indivíduo com histórico de perda de peso ou ganho de peso > 10 libras dentro de 6 meses antes da triagem.
6. Sujeito com histórico de cirurgia bariátrica nos 5 anos anteriores à triagem.
7. O sujeito recebeu qualquer composto experimental dentro de 30 dias antes da triagem ou está atualmente participando de outro estudo clínico.
8. O sujeito tem um histórico de hipersensibilidade ou alergia ao roflumilaste ou pioglitazona, incluindo quaisquer excipientes associados.
9. O sujeito é obrigado a tomar medicamentos excluídos.
10. O sujeito tomou glicocorticóides orais ou injetáveis ​​por mais de 7 dias dentro de 3 meses antes da triagem.
11. O sujeito tem diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 mal controlado com HbA1c ≥8,5 na triagem ou por julgamento do investigador.
12. O sujeito tem hepatite A, B ou C.
13. O sujeito tem doenças imunológicas graves (por exemplo, infecção por HIV conhecida, esclerose múltipla, lúpus eritematoso, leucoencefalopatia multifocal progressiva) avaliada na triagem.
14. O sujeito tinha um histórico de gastroparesia diabética ou histórico de cirurgia de bypass gástrico.
15. O sujeito tinha um histórico de angioplastia coronária, colocação de stent coronário, cirurgia de bypass coronário ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem.
16. O sujeito tinha insuficiência cardíaca da New York Heart Association de Classe (II-IV), independentemente da terapia.
17. O indivíduo tinha uma pressão arterial diastólica superior a 100 mm Hg ou uma pressão arterial sistólica superior a 160 mm Hg (a média das 3 medições seriadas de PA será usada para determinar a elegibilidade do indivíduo).
18. O sujeito tem presença ou histórico de transtorno psicótico que pode estar associado a pensamento, ideação ou comportamento suicida. Esses distúrbios incluem, mas não estão limitados a, depressão, psicose, distúrbio psicótico e esquizofrenia. Os indivíduos serão monitorados pelas Escalas de Classificação de Gravidade do Suicídio Columbia durante toda a duração do estudo.
19. O sujeito tem histórico de abuso de drogas (definido como uso de drogas ilícitas) ou histórico de abuso de álcool (definido como consumo regular ou diário de mais de 2 bebidas alcoólicas por dia para mulheres ou 3 bebidas alcoólicas por dia para homens. Uma bebida é equivalente a 12 onças de cerveja, uma taça de 4 onças de vinho ou uma dose de 1 onça de licor forte.) dentro de 1 ano antes da visita de triagem.
20. O sujeito tem hemoglobina <120 g/L para homens e <100 g/L para mulheres.
21. O sujeito recebeu pioglitazona ou roflumilast em um estudo clínico anterior ou como agente terapêutico dentro de 1 ano antes da triagem.
22. Se for do sexo feminino, o sujeito está grávida ou amamentando ou pretende engravidar antes, durante ou dentro de 1 mês após a participação neste estudo; ou com a intenção de doar óvulos durante esse período.
23. O sujeito é um membro imediato da família, funcionário do local de estudo ou está em um relacionamento de dependência com um funcionário do local de estudo envolvido na condução deste estudo (por exemplo, cônjuge, pai, filho, irmão) ou pode consentir sob coação.
24. O sujeito tem resultados significativos de exames físicos ou resultados laboratoriais clínicos que, a critério do investigador, dificultariam o manejo e acompanhamento bem-sucedidos do sujeito de acordo com o protocolo.