Seguridad y eficacia de roflumilast y pioglitazona en el tratamiento de adultos con esteatohepatitis no alcohólica

Criterios de inclusión:

1. En opinión del investigador, el paciente es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
2. El paciente o, cuando corresponda, el representante legalmente aceptable del paciente firma y fecha un formulario de consentimiento informado por escrito y cualquier autorización de privacidad requerida antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio.
3. Tiene un diagnóstico histórico de NASH, establecido no más de 12 meses antes del ingreso al estudio según la histología (biopsia hepática).
4. Tiene una puntuación de actividad NAFLD (NAS) de ≥3, con una puntuación de al menos 1 en esteatosis e inflamación lobulillar, los subcomponentes de NAS. Es aceptable si la puntuación para el balonamiento de hepatocitos es "cero".
5. El sujeto tiene una fracción de grasa hepática determinada por IRM igual o superior al 7 por ciento.
6. El sujeto es mujer o hombre y tiene entre 18 y 80 años, ambos inclusive.
7. Un hombre no esterilizado y sexualmente activo con una pareja femenina en edad fértil acepta usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del consentimiento informado durante la duración del estudio y durante las 30 semanas posteriores a la última dosis.
8. Una mujer en edad fértil que es sexualmente activa con una pareja masculina no esterilizada acepta usar métodos anticonceptivos adecuados de forma rutinaria desde la firma del consentimiento informado durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis.
9. Si toma vitamina E y/o pentoxifilina, el sujeto ha estado recibiendo una dosis estable durante 6 meses antes de la aleatorización, comenzó la terapia con vitamina E y/o pentoxifilina antes de la biopsia de hígado calificada y acepta mantener una dosis estable durante todo el estudio cuando posible.
10. El sujeto tiene un nivel de ALT en la Selección entre 55 y 250 UI/L, inclusive, y entre 60 y 250 UI/L en otra ocasión durante los 6 meses anteriores a la Aleatorización.
11. Si toma una estatina, debe tener una dosis estable durante 6 meses antes de la selección.
12. Si toma bloqueadores de los receptores de angiotensina y aceite de pescado, debe tener una dosis estable durante al menos 3 meses antes de la selección.
13. Si es diabético, el sujeto recibe una dosis estable de metformina, inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4, sulfonilurea o insulina o una combinación de los mismos durante al menos 3 meses antes de la selección.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene antecedentes de enfermedad hepática crónica distinta de NASH, por ejemplo, hepatitis crónica o aguda, enfermedad de Wilson, enfermedades hepáticas alcohólicas o cualquier otra enfermedad hepática activa no NASH.
2. Sujetos con cirrosis hepática (de cualquier causa) o signos clínicos o de laboratorio de insuficiencia hepática funcional
3. Valores de laboratorio anormales clínicamente relevantes que sugieren una enfermedad no diagnosticada distinta de NASH que requiere una evaluación clínica adicional (según lo evaluado por el investigador).
4. El sujeto tiene cáncer activo o antecedentes de una enfermedad maligna (excepto carcinoma de células basales) dentro de los 5 años anteriores a la selección o antecedentes de cáncer de vejiga.
5. Sujeto con antecedentes de pérdida o aumento de peso de >10 libras en los 6 meses anteriores a la selección.
6. Sujeto con antecedentes de cirugía bariátrica dentro de los 5 años anteriores a la selección.
7. El sujeto ha recibido cualquier compuesto en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección o está participando actualmente en otro estudio clínico.
8. El sujeto tiene antecedentes de hipersensibilidad o alergias a roflumilast o pioglitazona, incluidos los excipientes asociados.
9. Se requiere que el sujeto tome los medicamentos excluidos.
10. El sujeto ha tomado glucocorticoides orales o inyectables durante más de 7 días en los 3 meses anteriores a la selección.
11. El sujeto tiene diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 mal controlada con una HbA1c ≥8,5 en la selección o según el criterio del investigador.
12. El sujeto tiene hepatitis A, B o C.
13. El sujeto tiene enfermedades inmunológicas graves (p. ej., infección por VIH conocida, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, leucoencefalopatía multifocal progresiva) evaluadas en la selección.
14. El sujeto tenía antecedentes de gastroparesia diabética o antecedentes de cirugía de bypass gástrico.
15. El sujeto tenía antecedentes de angioplastia coronaria, colocación de stent coronario, cirugía de derivación coronaria o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección.
16. El sujeto tenía insuficiencia cardíaca de Clase (II-IV) según la Asociación del Corazón de Nueva York, independientemente de la terapia.
17. El sujeto tenía una presión arterial diastólica superior a 100 mm Hg o una presión arterial sistólica superior a 160 mm Hg (se utilizará la media de las 3 mediciones de PA en serie para determinar la elegibilidad del sujeto).
18. El sujeto tiene presencia o antecedentes de trastorno psicótico que puede estar asociado con pensamiento, ideación o comportamiento suicida. Estos trastornos incluyen, pero no se limitan a, depresión, psicosis, trastorno psicótico y esquizofrenia. Los sujetos serán monitoreados por Columbia-Suicide Severity Rating Scales a lo largo de la duración del estudio.
19. El sujeto tiene un historial de abuso de drogas (definido como uso de drogas ilícitas) o un historial de abuso de alcohol (definido como el consumo regular o diario de más de 2 bebidas alcohólicas por día para mujeres o 3 bebidas alcohólicas por día para hombres). Una bebida equivale a una cerveza de 12 onzas, una copa de vino de 4 onzas o un trago de licor fuerte de 1 onza). dentro de 1 año antes de la visita de selección.
20. El sujeto tiene una hemoglobina <120 g/L para hombres y <100 g/L para mujeres.
21. El sujeto ha recibido pioglitazona o roflumilast en un estudio clínico anterior o como agente terapéutico en el año anterior a la selección.
22. Si es mujer, la sujeto está embarazada o amamantando o tiene la intención de quedar embarazada antes, durante o dentro de 1 mes después de participar en este estudio; o con la intención de donar óvulos durante dicho período de tiempo.
23. El sujeto es un miembro de la familia inmediata, un empleado del sitio de estudio o tiene una relación de dependencia con un empleado del sitio de estudio que participa en la realización de este estudio (p. ej., cónyuge, padre, hijo, hermano) o puede dar su consentimiento bajo coacción.
24. El sujeto tiene resultados significativos de exámenes físicos o resultados de laboratorio clínico que, a discreción del investigador, dificultarían el manejo y seguimiento exitoso del sujeto de acuerdo con el protocolo.