Sicurezza ed efficacia di Roflumilast e Pioglitazone nel trattamento di adulti con steatoepatite non alcolica

Criterio di inclusione:

1. Secondo il parere dello sperimentatore, il paziente è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo.
2. Il paziente o, se del caso, il rappresentante legalmente riconosciuto del paziente firma e data un modulo di consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione alla privacy richiesta prima dell'inizio di qualsiasi procedura dello studio.
3. - Ha una diagnosi storica di NASH, stabilita non più di 12 mesi prima dell'ingresso nello studio sulla base dell'istologia (biopsia epatica).
4. Ha un punteggio di attività NAFLD (NAS) di ≥3, con un punteggio di almeno 1 in steatosi e infiammazione lobulare - i sottocomponenti di NAS. È accettabile se il punteggio per il rigonfiamento degli epatociti è "zero".
5. Il soggetto ha una frazione di grasso epatico determinata dalla risonanza magnetica uguale o superiore al 7%.
6. Il soggetto è di sesso femminile o maschile e di età compresa tra i 18 e gli 80 anni inclusi.
7. Un maschio non sterilizzato e sessualmente attivo con una partner femminile in età fertile accetta di utilizzare un'adeguata contraccezione dalla firma del consenso informato per tutta la durata dello studio e per 30 settimane dopo l'ultima dose.
8. Una donna in età fertile che è sessualmente attiva con un partner maschile non sterilizzato accetta di utilizzare di routine una contraccezione adeguata dalla firma del consenso informato per tutta la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose.
9. Se assume vitamina E e/o pentossifillina, il soggetto ha ricevuto una dose stabile per 6 mesi prima della randomizzazione, ha iniziato la terapia con vitamina E e/o pentossifillina prima della biopsia epatica qualificante e accetta di mantenere una dose stabile per tutto lo studio quando possibile.
10. Il soggetto ha un livello di ALT allo screening compreso tra 55 e 250 UI/L, inclusi, e tra 60 e 250 UI/L in un'altra occasione durante i 6 mesi precedenti la randomizzazione.
11. Se si assume una statina, dovrebbe essere in dose stabile per 6 mesi prima dello screening.
12. Se si assumono bloccanti del recettore dell'angiotensina e olio di pesce, è necessario mantenere una dose stabile per almeno 3 mesi prima dello screening.
13. Se diabetico, il soggetto assume una dose stabile di metformina, inibitore della dipeptidil peptidasi-4, sulfanilurea o insulina o una loro combinazione per almeno 3 mesi prima dello screening.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha una storia di malattia epatica cronica diversa dalla NASH, ad esempio epatite cronica o acuta, morbo di Wilson, malattie epatiche alcoliche o qualsiasi altra malattia epatica attiva non NASH.
2. Soggetti con cirrosi epatica (di qualsiasi causa) o segni di laboratorio o clinici di insufficienza epatica funzionale
3. Valori di laboratorio anormali clinicamente rilevanti che suggeriscono una malattia non diagnosticata diversa dalla NASH che richiede un'ulteriore valutazione clinica (come valutato dallo sperimentatore).
4. - Il soggetto ha un cancro attivo o una storia di una malattia maligna (tranne il carcinoma basocellulare) nei 5 anni precedenti lo screening o qualsiasi storia di cancro alla vescica.
5. Soggetto con una storia di perdita di peso o aumento di peso di> 10 libbre entro 6 mesi prima dello screening.
6. Soggetto con una storia di chirurgia bariatrica entro 5 anni prima dello screening.
7. Il soggetto ha ricevuto qualsiasi composto sperimentale entro 30 giorni prima dello screening o sta attualmente partecipando a un altro studio clinico.
8. Il soggetto ha una storia di ipersensibilità o allergie a roflumilast o pioglitazone inclusi eventuali eccipienti associati.
9. Il soggetto è tenuto ad assumere i farmaci esclusi.
10. Il soggetto ha assunto glucocorticoidi orali o iniettabili per più di 7 giorni nei 3 mesi precedenti lo screening.
11. - Il soggetto ha un diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 scarsamente controllato con un HbA1c ≥8,5 allo screening o secondo il giudizio dello sperimentatore.
12. Il soggetto ha l'epatite A, B o C.
13. Il soggetto ha gravi malattie immunologiche (es. infezione da HIV nota, sclerosi multipla, lupus eritematoso, leucoencefalopatia multifocale progressiva) valutate allo Screening.
14. Il soggetto aveva una storia di gastroparesi diabetica o una storia di intervento chirurgico di bypass gastrico.
15. Il soggetto aveva una storia di angioplastica coronarica, posizionamento di stent coronarico, intervento chirurgico di bypass coronarico o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening.
16. Il soggetto presentava insufficienza cardiaca di classe (II-IV) della New York Heart Association indipendentemente dalla terapia.
17. Il soggetto aveva una pressione arteriosa diastolica superiore a 100 mm Hg o una pressione arteriosa sistolica superiore a 160 mm Hg (la media delle 3 misurazioni seriali della PA verrà utilizzata per determinare l'idoneità del soggetto).
18. Il soggetto ha la presenza o una storia di disturbo psicotico che può essere associato a pensieri, ideazioni o comportamenti suicidari. Questi disturbi includono, ma non sono limitati a, depressione, psicosi, disturbo psicotico e schizofrenia. I soggetti saranno monitorati da Columbia-Suicide Severity Rating Scales per tutta la durata dello studio.
19. Il soggetto ha una storia di abuso di droghe (definita come uso illecito di droghe) o una storia di abuso di alcol (definita come consumo regolare o quotidiano di più di 2 bevande alcoliche al giorno per le donne o 3 bevande alcoliche al giorno per gli uomini. Una bevanda equivale a una birra da 12 once, un bicchiere di vino da 4 once o un bicchierino da 1 oncia di superalcolico.) entro 1 anno prima della visita di screening.
20. Il soggetto ha un'emoglobina <120 g/L per gli uomini e <100 g/L per le donne.
21. Il soggetto ha ricevuto pioglitazone o roflumilast in un precedente studio clinico o come agente terapeutico entro 1 anno prima dello screening.
22. Se femmina, il soggetto è in gravidanza o in allattamento o intende rimanere incinta prima, durante o entro 1 mese dalla partecipazione a questo studio; o che intendono donare ovuli durante tale periodo di tempo.
23. Il soggetto è un parente stretto, un dipendente del centro di studio o è in una relazione di dipendenza con un dipendente del centro di studio che è coinvolto nella conduzione di questo studio (ad esempio, coniuge, genitore, figlio, fratello) o può acconsentire sotto costrizione.
24. Il soggetto ha risultati significativi da esami fisici o risultati di laboratorio clinici che, a discrezione dello sperimentatore, renderebbero difficile gestire e seguire con successo il soggetto secondo il protocollo.