Veiligheid en werkzaamheid van roflumilast en pioglitazon bij de behandeling van volwassenen met niet-alcoholische steatohepatitis

Inclusiecriteria:

1. Naar de mening van de onderzoeker is de patiënt in staat om protocolvereisten te begrijpen en na te leven.
2. De patiënt of, indien van toepassing, de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de patiënt ondertekent en dateert een schriftelijk, geïnformeerd toestemmingsformulier en eventuele vereiste privacyautorisatie voorafgaand aan de start van enige onderzoeksprocedures.
3. Heeft een historische diagnose van NASH, niet meer dan 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek vastgesteld op basis van histologie (leverbiopsie).
4. Heeft een NAFLD Activity Score (NAS) van ≥3, met een score van ten minste 1 voor steatose en lobulaire ontsteking - de subcomponenten van NAS. Het is acceptabel als de score voor ballonvaren van hepatocyten "nul" is.
5. Het onderwerp heeft een MRI-bepaalde levervetfractie van gelijk aan of hoger dan 7 procent.
6. De proefpersoon is een vrouw of een man en heeft een leeftijd van 18 tot en met 80 jaar.
7. Een man die niet gesteriliseerd is en seksueel actief is met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, stemt ermee in om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 30 weken na de laatste dosis.
8. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief is met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner stemt ermee in om routinematig adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis.
9. Als de proefpersoon vitamine E en/of pentoxifylline gebruikt, heeft hij een stabiele dosis gekregen gedurende 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, is hij begonnen met vitamine E en/of pentoxifylline-therapie voorafgaand aan de kwalificerende leverbiopsie en stemt hij ermee in een stabiele dosis te behouden tijdens het onderzoek wanneer mogelijk.
10. Proefpersoon heeft een ALAT-niveau bij screening tussen 55 en 250 IE/L, inclusief, en tussen 60 en 250 IE/L bij één andere gelegenheid gedurende de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
11. Als u een statine gebruikt, moet u gedurende 6 maanden voorafgaand aan de screening een stabiele dosis hebben.
12. Als u angiotensine-receptorblokkers en visolie gebruikt, moet u gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening een stabiele dosis hebben.
13. Als diabetespatiënt een stabiele dosis metformine, dipeptidylpeptidase-4-remmer, sulfonylureum of insuline of een combinatie daarvan gebruikt gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening.

Uitsluitingscriteria:

1. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere chronische leverziekte dan NASH, bijvoorbeeld chronische of acute hepatitis, de ziekte van Wilson, alcoholische leverziekte of enige andere niet-NASH actieve leverziekte.
2. Proefpersonen met levercirrose (van welke oorzaak dan ook) of laboratorium- of klinische tekenen van functioneel leverfalen
3. Klinisch relevante abnormale laboratoriumwaarden die duiden op een niet-gediagnosticeerde ziekte anders dan NASH die verdere klinische evaluatie vereist (zoals beoordeeld door de onderzoeker).
4. De patiënt heeft actieve kanker of een voorgeschiedenis van een kwaadaardige ziekte (behalve basaalcelcarcinoom) binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening of een voorgeschiedenis van blaaskanker.
5. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van gewichtsverlies of gewichtstoename van >10 pond binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
6. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van bariatrische chirurgie binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening.
7. De proefpersoon heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening een onderzoeksmiddel gekregen of neemt momenteel deel aan een ander klinisch onderzoek.
8. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergieën voor roflumilast of pioglitazon, inclusief alle bijbehorende hulpstoffen.
9. Het onderwerp is verplicht om uitgesloten medicijnen te nemen.
10. De proefpersoon heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening gedurende meer dan 7 dagen orale of injecteerbare glucocorticoïden ingenomen.
11. De proefpersoon heeft diabetes mellitus type 1 of type 2 slecht onder controle met een HbA1c ≥8,5 bij de screening of volgens het oordeel van de onderzoeker.
12. De proefpersoon heeft hepatitis A, B of C.
13. De proefpersoon heeft ernstige immunologische aandoeningen (bijv. bekende hiv-infectie, multiple sclerose, lupus erythematosus, progressieve multifocale leuko-encefalopathie) die bij de screening zijn vastgesteld.
14. De proefpersoon had een voorgeschiedenis van diabetische gastroparese of een voorgeschiedenis van maagbypassoperaties.
15. De proefpersoon had een voorgeschiedenis van coronaire angioplastiek, plaatsing van een coronaire stent, coronaire bypassoperatie of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
16. De proefpersoon had hartfalen van de New York Heart Association van klasse (II-IV), ongeacht de therapie.
17. De proefpersoon had een diastolische bloeddruk van meer dan 100 mm Hg of een systolische bloeddruk van meer dan 160 mm Hg (het gemiddelde van de 3 opeenvolgende bloeddrukmetingen zal worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt).
18. De patiënt heeft een aanwezigheid of een voorgeschiedenis van een psychotische stoornis die in verband kan worden gebracht met suïcidale gedachten, gedachten of gedrag. Deze stoornissen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, depressie, psychose, psychotische stoornis en schizofrenie. Proefpersonen zullen tijdens de duur van het onderzoek worden gevolgd door Columbia-Suicide Severity Rating Scales.
19. De proefpersoon heeft een geschiedenis van drugsmisbruik (gedefinieerd als ongeoorloofd drugsgebruik) of een geschiedenis van alcoholmisbruik (gedefinieerd als regelmatige of dagelijkse consumptie van meer dan 2 alcoholische dranken per dag voor vrouwen of 3 alcoholische dranken per dag voor mannen. Eén drankje is gelijk aan een 12-ounce bier, een 4-ounce glas wijn of een 1-ounce shot sterke drank.) binnen 1 jaar voorafgaand aan het Onderzoeksbezoek.
20. De proefpersoon heeft een hemoglobine <120 g/L voor mannen en <100 g/L voor vrouwen.
21. De proefpersoon heeft pioglitazon of roflumilast gekregen in een eerder klinisch onderzoek of als therapeutisch middel binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
22. Als de proefpersoon zwanger is of borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden vóór, tijdens of binnen 1 maand na deelname aan dit onderzoek; of van plan bent om gedurende een dergelijke periode eicellen te doneren.
23. De proefpersoon is een direct familielid, een medewerker van de onderzoekslocatie, of heeft een afhankelijke relatie met een medewerker van de onderzoekslocatie die betrokken is bij de uitvoering van dit onderzoek (bijv. echtgenoot, ouder, kind, broer of zus) of kan onder dwang toestemming geven.
24. De proefpersoon heeft significante resultaten van lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die, naar goeddunken van de onderzoeker, het moeilijk zouden maken om de proefpersoon met succes volgens het protocol te behandelen en te volgen.