Sicherheit und Wirksamkeit von Roflumilast und Pioglitazon bei der Behandlung von Erwachsenen mit nichtalkoholischer Steatohepatitis

Einschlusskriterien:

1. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Patient in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.
2. Der Patient oder gegebenenfalls sein rechtlich zulässiger Vertreter unterschreibt und datiert vor Beginn eines Studienverfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung und alle erforderlichen Datenschutzgenehmigungen.
3. Hat eine historische Diagnose von NASH, die nicht mehr als 12 Monate vor Studienbeginn auf der Grundlage der Histologie (Leberbiopsie) gestellt wurde.
4. Hat einen NAFLD-Aktivitätswert (NAS) von ≥3, mit einem Wert von mindestens 1 bei Steatose und lobulärer Entzündung – den Unterkomponenten von NAS. Es ist akzeptabel, wenn der Wert für Hepatozyten-Ballonbildung „Null“ ist.
5. Der Proband hat einen mittels MRT ermittelten Leberfettanteil von mindestens 7 Prozent.
6. Die Testperson ist weiblich oder männlich und im Alter von 18 bis einschließlich 80 Jahren.
7. Ein nicht sterilisierter und sexuell aktiver Mann mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter erklärt sich mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung während der gesamten Studiendauer und 30 Wochen nach der letzten Dosis bereit, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
8. Eine Frau im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv ist, erklärt sich bereit, ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung während der gesamten Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis routinemäßig angemessene Verhütungsmittel anzuwenden.
9. Wenn der Proband Vitamin E und/oder Pentoxifyllin einnimmt, hat er vor der Randomisierung 6 Monate lang eine stabile Dosis erhalten, vor der qualifizierenden Leberbiopsie mit der Vitamin E- und/oder Pentoxifyllin-Therapie begonnen und stimmt zu, während der gesamten Studie eine stabile Dosis beizubehalten möglich.
10. Der Proband hat beim Screening einen ALT-Wert zwischen 55 und 250 IU/L (einschließlich) und zwischen 60 und 250 IU/L zu einem anderen Zeitpunkt in den 6 Monaten vor der Randomisierung.
11. Wenn Sie ein Statin einnehmen, sollten Sie vor dem Screening sechs Monate lang eine stabile Dosis einnehmen.
12. Wenn Sie Angiotensin-Rezeptor-Blocker und Fischöl einnehmen, sollten Sie vor dem Screening mindestens drei Monate lang eine stabile Dosis einnehmen.
13. Wenn Diabetiker, erhält der Proband mindestens 3 Monate lang vor dem Screening eine stabile Dosis Metformin, Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor, Sulfonylharnstoff oder Insulin oder eine Kombination davon.

Ausschlusskriterien:

1. Der Proband hat in der Vergangenheit eine andere chronische Lebererkrankung als NASH, z. B. chronische oder akute Hepatitis, Morbus Wilson, alkoholbedingte Lebererkrankungen oder eine andere nicht-NASH-aktive Lebererkrankung.
2. Personen mit Leberzirrhose (jeglicher Ursache) oder Labor- oder klinischen Anzeichen eines funktionellen Leberversagens
3. Klinisch relevante abnormale Laborwerte, die auf eine nicht diagnostizierte Krankheit außer NASH hinweisen, die eine weitere klinische Bewertung erfordert (wie vom Prüfer beurteilt).
4. Das Subjekt hat aktiven Krebs oder eine Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung (außer Basalzellkarzinom) innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening oder eine Vorgeschichte von Blasenkrebs.
5. Proband mit einer Vorgeschichte von Gewichtsverlust oder Gewichtszunahme von > 10 Pfund innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
6. Proband mit einer Vorgeschichte bariatrischer Operationen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening.
7. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening ein Prüfpräparat erhalten oder nimmt derzeit an einer anderen klinischen Studie teil.
8. Der Proband hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Allergien gegen Roflumilast oder Pioglitazon, einschließlich aller damit verbundenen Hilfsstoffe.
9. Der Proband muss ausgeschlossene Medikamente einnehmen.
10. Der Proband hat innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening länger als 7 Tage lang orale oder injizierbare Glukokortikoide eingenommen.
11. Der Proband hat einen schlecht kontrollierten Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mellitus mit einem HbA1c ≥8,5 beim Screening oder nach Einschätzung des Prüfarztes.
12. Die Person hat Hepatitis A, B oder C.
13. Der Proband hat schwere immunologische Erkrankungen (z. B. bekannte HIV-Infektion, Multiple Sklerose, Lupus erythematodes, progressive multifokale Leukoenzephalopathie), die beim Screening beurteilt wurden.
14. Der Proband hatte in der Vorgeschichte eine diabetische Gastroparese oder eine Magenbypass-Operation.
15. Der Proband hatte in den letzten 6 Monaten vor dem Screening eine Vorgeschichte von Koronarangioplastie, Koronarstentplatzierung, Koronarbypass-Operation oder Myokardinfarkt.
16. Der Proband hatte unabhängig von der Therapie eine Herzinsuffizienz der Klasse (II-IV) der New York Heart Association.
17. Der Proband hatte einen diastolischen Blutdruck von mehr als 100 mm Hg oder einen systolischen Blutdruck von mehr als 160 mm Hg (der Mittelwert der 3 seriellen Blutdruckmessungen wird verwendet, um die Eignung des Probanden zu bestimmen).
18. Das Subjekt hat das Vorliegen oder die Vorgeschichte einer psychotischen Störung, die mit Selbstmordgedanken, Selbstmordgedanken oder Selbstmordverhalten verbunden sein kann. Zu diesen Störungen zählen unter anderem Depressionen, Psychosen, psychotische Störungen und Schizophrenie. Die Probanden werden während der gesamten Dauer der Studie anhand der Columbia-Suicide Severity Rating Scales überwacht.
19. Die Person hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (definiert als illegaler Drogenkonsum) oder eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch (definiert als regelmäßiger oder täglicher Konsum von mehr als 2 alkoholischen Getränken pro Tag für Frauen oder 3 alkoholischen Getränken pro Tag für Männer). Ein Getränk entspricht einem 12-Unzen-Bier, einem 4-Unzen-Glas Wein oder einem 1-Unzen-Schnaps.) innerhalb eines Jahres vor dem Screening-Besuch.
20. Der Proband hat einen Hämoglobinwert von <120 g/L bei Männern und <100 g/L bei Frauen.
21. Der Proband hat in einer früheren klinischen Studie oder als Therapeutikum innerhalb eines Jahres vor dem Screening Pioglitazon oder Roflumilast erhalten.
22. Wenn es sich um eine Frau handelt, ist die Testperson vor, während oder innerhalb eines Monats nach der Teilnahme an dieser Studie schwanger oder stillt oder beabsichtigt schwanger zu werden. oder beabsichtigen, während dieses Zeitraums Eizellen zu spenden.
23. Der Proband ist ein unmittelbares Familienmitglied, ein Mitarbeiter des Studienzentrums oder steht in einer Abhängigkeitsbeziehung zu einem Mitarbeiter des Studienzentrums, der an der Durchführung dieser Studie beteiligt ist (z. B. Ehepartner, Elternteil, Kind, Geschwister) oder kann unter Zwang zustimmen.
24. Der Proband hat signifikante Ergebnisse aus körperlichen Untersuchungen oder klinischen Laborergebnissen, die es nach Ermessen des Prüfarztes erschweren würden, den Probanden erfolgreich gemäß dem Protokoll zu verwalten und zu verfolgen.