Étude SPK en Afghanistan

L'Afghanistan est un pays pauvre qui reste largement dépendant de l'aide étrangère. L'espérance de vie reste de l'ordre de 60 ans, avec 30% de mortalité due aux maladies transmissibles.

Le paludisme est un lourd fardeau pour la santé et la résistance aux médicaments antipaludiques constitue une menace considérable pour la lutte contre le paludisme. La résistance à la chloroquine était évidente en Afghanistan à la fin des années 1990, avec des taux d'échec de plus de 60 % pour l'ensemble du pays et jusqu'à 90 % pour Jalalabad (province de Nangarhar). L'association de l'artésunate à l'amodiaquine s'est également avérée peu efficace. En 2004, les taux d'échec de la SP pour le traitement de P. falciparum étaient de 10 à 15 %, ce qui correspond aux données cliniques comparables chez les réfugiés afghans résidant au Pakistan. Compte tenu de cette efficacité, le ministère de la Santé publique, en consultation avec l'OMS et d'autres partenaires internationaux, a mis en place l'AS+SP comme traitement de première ligne du paludisme à P. falciparum confirmé par glissement en Afghanistan. La quinine (7 jours po) est le traitement de deuxième intention. CQ+SP est le traitement recommandé pour les patients avec un diagnostic présomptif de paludisme depuis 2003. L'artésunate et la sulfadoxine-pyriméthamine sont des médicaments sûrs et bien tolérés et il n'y a aucune preuve d'interaction entre eux.

L'artésunate (AS) a été associé à des troubles gastro-intestinaux légers, des étourdissements et des acouphènes, bien qu'aucune de ces associations ne soit convaincante. Le seul effet indésirable potentiellement grave signalé avec la classe de médicaments à base d'artémisinine dans les essais cliniques est la réaction d'hypersensibilité de type I (environ 1 patient sur 3 000). Une réticulocytopénie transitoire, une neutropénie et des taux élevés d'enzymes hépatiques ont été signalés, mais aucun n'a été cliniquement significatif. Le poids de la preuve suggère que ces médicaments n'ont pas d'effets cardiovasculaires indésirables significatifs. Diverses études cliniques, neurophysiologiques et pathologiques chez l'homme n'ont pas mis en évidence de toxicité neurologique. Étant donné que ces médicaments n'ont pas été évalués de manière approfondie en début de grossesse chez l'homme, ils doivent être évités chez les patientes au cours du premier trimestre de la grossesse atteintes de paludisme non compliqué jusqu'à ce que de plus amples informations soient disponibles (WHO guidelines 2006).

La sulfadoxine-pyriméthamine (SP) est une combinaison fixe d'un sulfamide à action prolongée et de la pyriméthamine antifolique. Ceux-ci sont synergiques contre les parasites sensibles. Les effets indésirables mineurs sont inhabituels et la toxicité grave des sulfamides est très inhabituelle avec un traitement à dose unique du paludisme. Les propriétés antifolates de la pyriméthamine produisent rarement une toxicité.

L'association AS + SP a été largement évaluée chez les adultes et les enfants atteints de paludisme simple et est suffisamment efficace dans les zones où les taux de guérison à 28 jours avec la sulfadoxine-pyriméthamine seule dépassent 80 %. Cet ACT est actuellement utilisé dans certaines parties de l'Amérique du Sud, du Moyen-Orient et de l'Asie du Sud où la sensibilité au SP reste élevée. Des études menées entre 2004 et 2006 pour évaluer l'efficacité de l'artésunate plus sulfadoxine-pyriméthamine (AS+SP) contre P. falciparum ont montré une efficacité élevée en termes de réponse clinique et parasitologique adéquate (Plan stratégique national de lutte contre le paludisme en Afghanistan).

Les déterminants génétiques de la résistance in vitro aux deux composants médicamenteux de la SP individuellement se révèlent être des mutations ponctuelles à sept sites du gène de la dihydrofolate réductase (dhfr) provoquant une résistance à la pyriméthamine et à cinq sites du gène de la dihydroptéroate synthase (dhps) provoquant une résistance à la sulfadoxine. Différentes combinaisons de mutations au sein de chaque gène confèrent différents degrés d'insensibilité. En raison de l'instabilité administrative, jusqu'à récemment, peu de données moléculaires relatives aux marqueurs de résistance à la SP de P. falciparum étaient disponibles à l'intérieur des frontières de l'Afghanistan. Cependant, les chercheurs ont obtenu des données récentes (soumises) montrant qu'en plus de deux polymorphismes de résistance dans DHFR (C59R et S108N) qui sont bien connus pour être à haute fréquence dans la région, un petit nombre de parasites dans la province de Kunar ont trois mutations (A437G, K540E et A581G) dans DHPS.

Cette étude est un essai clinique prospectif, ouvert et à un seul bras pour tester l'efficacité et la tolérabilité confirmées par PCR de l'AS + SP pour le traitement du paludisme à falciparum non compliqué en Afghanistan. Le suivi sera de 42 jours, afin de détecter avec sensibilité la recrudescence. La recrudescence sera distinguée de la réinfection par des techniques moléculaires basées sur des marqueurs microsatellites bien caractérisés msp1, msp2 et glurp seront utilisés. La ligne de base et tous les parasites récurrents seront testés pour les polymorphismes DHFR et DHPS par RFLP ainsi que par séquençage si indiqué. L'étude proposée fournira des données précises et des preuves précises sur l'efficacité du régime actuel de traitement du paludisme en Afghanistan.