Estudo SPK no Afeganistão

O Afeganistão é um país pobre que continua amplamente dependente da ajuda externa. A expectativa de vida permanece na ordem dos 60 anos, com 30% de mortalidade por doenças transmissíveis.

A malária é um grande fardo para a saúde e a resistência aos medicamentos antimaláricos representa uma ameaça considerável para o controle da malária. A resistência à cloroquina era evidente no Afeganistão no final da década de 1990, com taxas de falha de mais de 60% para o país como um todo e de até 90% para Jalalabad (província de Nangarhar). A combinação de artesunato com amodiaquina também se mostrou de baixa eficácia. Em 2004, as taxas de falha de SP para o tratamento de P. falciparum foram de 10-15% consistentes com dados clínicos comparáveis ​​em refugiados afegãos residentes no Paquistão. Dada esta eficácia, o Ministério da Saúde Pública, em consulta com a OMS e outros parceiros internacionais, implementou o AS+SP como tratamento de primeira linha da malária P. falciparum confirmada por lâmina no Afeganistão. A quinina (7 dias po) é o tratamento de segunda linha. CQ+SP tem sido o tratamento recomendado para pacientes com diagnóstico presuntivo de malária desde 2003. Tanto o artesunato quanto a sulfadoxina-pirimetamina são medicamentos seguros e bem tolerados e não há evidências de interação entre eles.

Foi relatado que o artesunato (AS) está associado a distúrbios gastrointestinais leves, tontura e zumbido, embora nenhuma dessas associações seja convincente. O único efeito adverso potencialmente grave que foi relatado com a classe de medicamentos da artemisinina em ensaios clínicos são as reações de hipersensibilidade do tipo I (cerca de 1:3.000 pacientes). Retículocitopenia transitória, neutropenia e valores elevados de enzimas hepáticas foram relatados, mas nenhum foi clinicamente significativo. O peso da evidência sugere que essas drogas não têm efeitos cardiovasculares adversos significativos. Uma variedade de estudos clínicos, neurofisiológicos e patológicos em humanos não mostraram evidências de toxicidade neurológica. Como essas drogas não foram avaliadas extensivamente no início da gravidez em humanos, elas devem ser evitadas em pacientes no primeiro trimestre de gravidez com malária não complicada até que mais informações estejam disponíveis (diretrizes da OMS 2006).

A sulfadoxina-pirimetamina (SP) é uma combinação fixa de uma sulfonamida de ação prolongada e o antifolato pirimetamina. Estes são sinérgicos contra parasitas sensíveis. Efeitos adversos menores são incomuns e toxicidade grave de sulfonamida é muito incomum com um tratamento de dose única para malária. As propriedades antifolato da pirimetamina raramente produzem toxicidade.

A combinação de AS + SP foi avaliada extensivamente em adultos e crianças com malária não complicada e é suficientemente eficaz em áreas onde as taxas de cura em 28 dias com sulfadoxina-pirimetamina isoladamente excedem 80%. Este ACT está sendo usado atualmente em partes da América do Sul, Oriente Médio e Sul da Ásia, onde a suscetibilidade à SP permanece alta. Estudos realizados entre 2004-2006 para avaliar a eficácia do artesunato mais sulfadoxina-pirimetamina (AS+SP) contra P. falciparum mostraram alta eficácia em termos de resposta clínica e parasitológica adequada (Plano Estratégico Nacional de Malária do Afeganistão).

Os determinantes genéticos da resistência in vitro aos dois componentes da droga de SP individualmente são mutações pontuais em sete locais no gene da dihidrofolato redutase (dhfr) causando resistência à pirimetamina e cinco locais no gene da dihidropteroato sintase (dhps) causando resistência a sulfadoxina. Diferentes combinações de mutações dentro de cada gene conferem diferentes graus de insensibilidade. Devido à instabilidade administrativa, até recentemente, poucos dados moleculares relacionados aos marcadores de resistência de P. falciparum SP estavam disponíveis dentro das fronteiras do Afeganistão. No entanto, os investigadores obtiveram dados recentes (enviados) mostrando que, além de dois polimorfismos de resistência em DHFR (C59R e S108N) que são bem conhecidos por serem de alta frequência na região, um pequeno número de parasitas na província de Kunar tem três mutações (A437G, K540E e A581G) em DHPS.

Este estudo é um ensaio clínico prospectivo, aberto e de braço único para testar a eficácia confirmada por PCR e a tolerabilidade de AS+SP para o tratamento de malária falciparum não complicada no Afeganistão. O seguimento será de 42 dias, a fim de detectar com sensibilidade a recrudescência. A recrudescência será diferenciada da reinfecção por técnicas moleculares baseadas em marcadores microssatélites bem caracterizados, msp1, msp2 e glurp. A linha de base e quaisquer parasitas recorrentes serão testados para polimorfismos DHFR e DHPS por RFLP, bem como sequenciamento, se indicado. O estudo proposto fornecerá dados precisos e evidências precisas sobre a eficácia do atual regime de tratamento da malária no Afeganistão.