SPK-studie in Afghanistan

Afghanistan is een arm land dat grotendeels afhankelijk blijft van buitenlandse hulp. De levensverwachting blijft in de orde van 60 jaar, met 30% van de sterfte als gevolg van overdraagbare ziekten.

Malaria is een grote belasting voor de gezondheid en resistentie tegen malariamedicijnen vormt een aanzienlijke bedreiging voor de bestrijding van malaria. Resistentie tegen chloroquine was eind jaren negentig duidelijk in Afghanistan, met mislukkingspercentages van meer dan 60% voor het land als geheel en zelfs 90% voor Jalalabad (provincie Nangarhar). Ook de combinatie van artesunaat met amodiaquine bleek weinig werkzaam te zijn. In 2004 waren de faalpercentages voor SP voor de behandeling van P. falciparum 10-15% consistent met vergelijkbare klinische gegevens bij Afghaanse vluchtelingen die in Pakistan wonen. Gezien deze werkzaamheid heeft het ministerie van Volksgezondheid, in overleg met de WHO en andere internationale partners, AS+SP geïmplementeerd als eerstelijnsbehandeling van door dia's bevestigde P. falciparum-malaria in Afghanistan. Kinine (7 dagen po) is tweedelijnsbehandeling. CQ+SP is sinds 2003 de aanbevolen behandeling voor patiënten met een vermoedelijke diagnose van malaria. Zowel artesunaat als sulfadoxine-pyrimethamine zijn veilige en goed verdragen geneesmiddelen en er is geen bewijs van een interactie tussen beide.

Er is gemeld dat artesunaat (AS) in verband wordt gebracht met milde gastro-intestinale stoornissen, duizeligheid en tinnitus, hoewel geen van deze associaties overtuigend is. De enige potentieel ernstige bijwerking die in klinische onderzoeken is gemeld bij geneesmiddelen uit de artemisinineklasse is type I-overgevoeligheidsreacties (ongeveer 1:3.000 patiënten). Voorbijgaande reticulocytopenie, neutropenie en verhoogde leverenzymwaarden zijn gemeld, maar geen daarvan was klinisch significant. De bewijskracht suggereert dat deze medicijnen geen significante nadelige cardiovasculaire effecten hebben. Een verscheidenheid aan klinische, neurofysiologische en pathologische onderzoeken bij mensen hebben geen bewijs van neurologische toxiciteit opgeleverd. Omdat deze geneesmiddelen niet uitgebreid zijn geëvalueerd tijdens de vroege zwangerschap bij mensen, moeten ze worden vermeden bij patiënten in het eerste trimester van de zwangerschap met ongecompliceerde malaria totdat er meer informatie beschikbaar is (WHO-richtlijnen 2006).

Sulfadoxine-pyrimethamine (SP) is een vaste combinatie van een langwerkend sulfonamide en het antifolaat pyrimethamine. Deze zijn synergetisch tegen gevoelige parasieten. Geringe bijwerkingen zijn ongebruikelijk en ernstige sulfonamide-toxiciteit is zeer ongebruikelijk bij de behandeling van malaria met een enkele dosis. De antifolaat eigenschappen van pyrimethamine veroorzaken zelden toxiciteit.

De combinatie van AS + SP is uitgebreid geëvalueerd bij volwassenen en kinderen met ongecompliceerde malaria en is voldoende effectief in gebieden waar de genezingspercentages na 28 dagen met sulfadoxine-pyrimethamine alleen meer dan 80% bedragen. Deze ACT wordt momenteel gebruikt in delen van Zuid-Amerika, het Midden-Oosten en Zuid-Azië waar de SP-gevoeligheid hoog blijft. Studies uitgevoerd tussen 2004-2006 om de werkzaamheid van artesunaat plus sulfadoxine-pyrimethamine (AS+SP) tegen P. falciparum te evalueren toonden een hoge werkzaamheid in termen van adequate klinische en parasitologische respons (Afghanistan National Malaria Strategic Plan).

De genetische determinanten van in vitro resistentie tegen de twee geneesmiddelcomponenten van SP afzonderlijk blijken puntmutaties te zijn op zeven plaatsen in het dihydrofolaatreductasegen (dhfr) die resistentie veroorzaken tegen pyrimethamine en vijf plaatsen in het dihydropteroaatsynthase (dhps) gen dat resistentie veroorzaakt tegen sulfadoxine. Verschillende combinaties van mutaties binnen elk gen verlenen verschillende graden van ongevoeligheid. Vanwege administratieve instabiliteit waren er tot voor kort weinig moleculaire gegevens met betrekking tot P. falciparum SP-resistentiemarkers beschikbaar binnen de grenzen van Afghanistan. De onderzoekers hebben echter recente (overgelegde) gegevens verkregen waaruit blijkt dat naast twee resistentiepolymorfismen in DHFR (C59R en S108N) waarvan bekend is dat ze veel voorkomen in de regio, een klein aantal parasieten in de provincie Kunar drie mutaties heeft. (A437G, K540E en A581G) in DHPS.

Deze studie is een prospectieve, open-label, eenarmige klinische studie om de door PCR bevestigde werkzaamheid en verdraagbaarheid van AS+SP voor de behandeling van ongecompliceerde falciparum-malaria in Afghanistan te testen. De follow-up zal 42 dagen duren, om recrudescentie gevoelig te detecteren. Recrudescentie zal worden onderscheiden van herinfectie door gebruik te maken van moleculaire technieken gebaseerd op goed gekarakteriseerde microsatellietmarkers msp1, msp2 en glurp. Baseline en eventuele terugkerende parasieten zullen worden getest op DHFR- en DHPS-polymorfismen door middel van RFLP, evenals sequencing indien geïndiceerd. De voorgestelde studie zal nauwkeurige gegevens en nauwkeurige bewijzen opleveren over de werkzaamheid van het huidige behandelingsschema voor malaria in Afghanistan.