SPK-Studie in Afghanistan

Afghanistan ist ein armes Land, das weitgehend von ausländischer Hilfe abhängig ist. Die Lebenserwartung bleibt in der Größenordnung von 60 Jahren, wobei 30 % der Sterblichkeit auf übertragbare Krankheiten zurückzuführen sind.

Malaria ist eine große Gesundheitsbelastung, und die Resistenz gegen Malariamedikamente stellt eine erhebliche Bedrohung für die Malariakontrolle dar. Die Resistenz gegen Chloroquin war in Afghanistan Ende der 1990er Jahre offensichtlich, mit Ausfallraten von mehr als 60 % für das ganze Land und bis zu 90 % für Jalalabad (Provinz Nangarhar). Auch die Kombination von Artesunat mit Amodiaquin erwies sich als wenig wirksam. Im Jahr 2004 betrugen die Misserfolgsraten für SP zur Behandlung von P. falciparum 10–15 %, was mit vergleichbaren klinischen Daten bei afghanischen Flüchtlingen übereinstimmt, die in Pakistan leben. Angesichts dieser Wirksamkeit hat das Gesundheitsministerium in Absprache mit der WHO und anderen internationalen Partnern AS+SP als Erstlinienbehandlung von durch einen Objektträger bestätigter P. falciparum-Malaria in Afghanistan eingeführt. Chinin (7 Tage po) ist die Zweitlinienbehandlung. CQ+SP ist seit 2003 die empfohlene Behandlung für Patienten mit Verdachtsdiagnose Malaria. Sowohl Artesunat als auch Sulfadoxin-Pyrimethamin sind sichere und gut verträgliche Arzneimittel, und es gibt keine Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen ihnen.

Es wurde berichtet, dass Artesunat (AS) mit leichten Magen-Darm-Störungen, Schwindel und Tinnitus in Verbindung gebracht wird, obwohl keiner dieser Zusammenhänge überzeugend ist. Die einzige potenziell schwerwiegende Nebenwirkung, die in klinischen Studien mit der Artemisinin-Klasse von Arzneimitteln berichtet wurde, sind Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktionen (etwa 1:3.000 Patienten). Vorübergehende Retikulozytopenie, Neutropenie und erhöhte Leberenzymwerte wurden berichtet, aber keiner war klinisch signifikant. Das Gewicht der Beweise deutet darauf hin, dass diese Medikamente keine signifikanten nachteiligen kardiovaskulären Wirkungen haben. Eine Vielzahl klinischer, neurophysiologischer und pathologischer Studien am Menschen hat keine Hinweise auf eine neurologische Toxizität ergeben. Da diese Medikamente in der Frühschwangerschaft beim Menschen nicht umfassend untersucht wurden, sollten sie bei Patientinnen im ersten Schwangerschaftstrimester mit unkomplizierter Malaria vermieden werden, bis weitere Informationen vorliegen (WHO-Richtlinien 2006).

Sulphadoxin-Pyrimethamin (SP) ist eine fixe Kombination aus einem langwirksamen Sulfonamid und dem Antifolat Pyrimethamin. Diese wirken synergistisch gegen empfindliche Parasiten. Geringfügige Nebenwirkungen sind ungewöhnlich und eine schwerwiegende Sulfonamid-Toxizität ist bei einer Einzeldosis-Behandlung von Malaria sehr ungewöhnlich. Die Anti-Folat-Eigenschaften von Pyrimethamin führen selten zu Toxizität.

Die Kombination von AS + SP wurde ausgiebig bei Erwachsenen und Kindern mit unkomplizierter Malaria untersucht und ist ausreichend wirksam in Gebieten, in denen die 28-tägigen Heilungsraten mit Sulfadoxin-Pyrimethamin allein 80 % übersteigen. Dieses ACT wird derzeit in Teilen Südamerikas, des Nahen Ostens und Südasiens eingesetzt, wo die Anfälligkeit für SP nach wie vor hoch ist. Studien, die zwischen 2004 und 2006 durchgeführt wurden, um die Wirksamkeit von Artesunat plus Sulfadoxin-Pyrimethamin (AS+SP) gegen P. falciparum zu bewerten, zeigten eine hohe Wirksamkeit im Hinblick auf ein angemessenes klinisches und parasitologisches Ansprechen (Afghanistan National Malaria Strategic Plan).

Es wurde gezeigt, dass die genetischen Determinanten der In-vitro-Resistenz gegen die beiden Wirkstoffkomponenten von SP einzeln Punktmutationen an sieben Stellen im Dihydrofolat-Reduktase-Gen (dhfr) sind, die eine Resistenz gegen Pyrimethamin verursachen, und an fünf Stellen im Dihydropteroat-Synthase-Gen (dhps), die eine Resistenz gegen Pyrimethamin verursachen Sulfadoxin. Verschiedene Kombinationen von Mutationen innerhalb jedes Gens verleihen unterschiedliche Grade der Unempfindlichkeit. Aufgrund administrativer Instabilität waren bis vor kurzem nur wenige molekulare Daten in Bezug auf P. falciparum SP-Resistenzmarker innerhalb der Grenzen Afghanistans verfügbar. Die Ermittler haben jedoch aktuelle (eingereichte) Daten erhalten, die zeigen, dass zusätzlich zu zwei Resistenzpolymorphismen in DHFR (C59R und S108N), von denen bekannt ist, dass sie in der Region sehr häufig vorkommen, eine kleine Anzahl von Parasiten in der Provinz Kunar drei Mutationen aufweist (A437G, K540E und A581G) in DHPS.

Diese Studie ist eine prospektive, offene, einarmige klinische Studie zum Testen der PCR-bestätigten Wirksamkeit und Verträglichkeit von AS+SP zur Behandlung der unkomplizierten Falciparum-Malaria in Afghanistan. Das Follow-up wird 42 Tage dauern, um ein Wiederauftreten empfindlich zu erkennen. Recrudeszenz wird von Reinfektion durch molekulare Techniken unterschieden, die auf gut charakterisierten Mikrosatellitenmarkern msp1, msp2 und glurp basieren, die verwendet werden. Die Grundlinie und alle wiederkehrenden Parasiten werden auf DHFR- und DHPS-Polymorphismen durch RFLP sowie gegebenenfalls durch Sequenzierung getestet. Die vorgeschlagene Studie wird genaue Daten und genaue Beweise für die Wirksamkeit des aktuellen Malaria-Behandlungsschemas in Afghanistan liefern.