SPK-studie i Afghanistan

Afghanistan er et fattig land som fortsatt i stor grad er avhengig av utenlandsk bistand. Forventet levealder forblir i størrelsesorden 60 år, med 30 % av dødeligheten på grunn av smittsomme sykdommer.

Malaria er en stor helsebelastning, og antimalariaresistens utgjør en betydelig trussel mot malariakontroll. Motstand mot klorokin var tydelig i Afghanistan på slutten av 1990-tallet, med feilrater på mer enn 60 % for landet som helhet og så høye som 90 % for Jalalabad (Nangarhar-provinsen). Kombinasjonen av artesunate med amodiakin viste seg også å ha lav effekt. I 2004 var feilraten for SP for behandling av P. falciparum 10-15 % i samsvar med sammenlignbare kliniske data for afghanske flyktninger bosatt i Pakistan. Gitt denne effekten har Folkehelsedepartementet, i samråd med WHO og andre internasjonale partnere, implementert AS+SP som førstelinjebehandling av diabekreftet P. falciparum malaria i Afghanistan. Kinin (7 dager po) er andrelinjebehandling. CQ+SP har vært den anbefalte behandlingen for pasienter med en presumptiv diagnose av malaria siden 2003. Både artesunat og sulfadoksin-pyrimetamin er trygge og godt tolererte legemidler, og det er ingen bevis for en interaksjon mellom dem.

Artesunate (AS) har blitt rapportert å være assosiert med milde gastrointestinale forstyrrelser, svimmelhet og tinnitus selv om ingen av disse assosiasjonene er overbevisende. Den eneste potensielt alvorlige bivirkningen som er rapportert med artemisinin-klassen av legemidler i kliniske studier er type I overfølsomhetsreaksjoner (ca. 1:3000 pasienter). Forbigående retikulocytopeni, nøytropeni og forhøyede leverenzymverdier er rapportert, men ingen har vært klinisk signifikante. Vekten av bevis tyder på at disse stoffene ikke har noen signifikante negative kardiovaskulære effekter. En rekke kliniske, nevrofysiologiske og patologiske studier på mennesker har ikke vist bevis på nevrologisk toksisitet. Fordi disse medikamentene ikke har blitt grundig evaluert tidlig i svangerskapet hos mennesker, bør de unngås hos pasienter i første trimester av svangerskapet med ukomplisert malaria inntil mer informasjon er tilgjengelig (WHOs retningslinjer 2006).

Sulfadoksin-pyrimetamin (SP) er en fast kombinasjon av et langtidsvirkende sulfonamid og antifolatet pyrimetamin. Disse er synergistiske mot sensitive parasitter. Mindre bivirkninger er uvanlige og alvorlig sulfonamidtoksisitet er svært uvanlig med en enkeltdosebehandling av malaria. Antifolategenskapene til pyrimetamin gir sjelden toksisitet.

Kombinasjonen av AS + SP har blitt evaluert omfattende hos voksne og barn med ukomplisert malaria og er tilstrekkelig effektiv i områder der 28-dagers helbredelsesrater med sulfadoksin-pyrimetamin alene overstiger 80 %. Denne ACT brukes for tiden i deler av Sør-Amerika, Midtøsten og Sør-Asia hvor SP-mottakelighet fortsatt er høy. Studier utført mellom 2004-2006 for å evaluere effekten av artesunat pluss sulfadoksin-pyrimetamin (AS+SP) mot P. falciparum viste høy effekt når det gjelder adekvat klinisk og parasittologisk respons (Afghanistan National Malaria Strategic Plan).

De genetiske determinantene for in vitro-resistens mot de to legemiddelkomponentene til SP individuelt er vist å være punktmutasjoner på syv steder i dihydrofolatreduktasegenet (dhfr) som forårsaker resistens mot pyrimetamin og fem steder i dihydropteroatsyntase-genet (dhps) som forårsaker resistens mot sulfadoksin. Ulike kombinasjoner av mutasjoner i hvert gen gir ulik grad av ufølsomhet. På grunn av administrativ ustabilitet har inntil nylig få molekylære data knyttet til P. falciparum SP-resistensmarkører vært tilgjengelig fra Afghanistans grenser. Imidlertid har etterforskerne innhentet nyere (innsendte) data som viser at i tillegg til to resistenspolymorfismer i DHFR (C59R og S108N) som er velkjent for å ha høy frekvens i regionen, har et lite antall parasitter i Kunar-provinsen tre mutasjoner (A437G, K540E og A581G) i DHPS.

Denne studien er en prospektiv, åpen, enkeltarms klinisk studie for å teste PCR-bekreftet effekt og tolerabilitet av AS+SP for behandling av ukomplisert falciparum malaria i Afghanistan. Oppfølging vil vare i 42 dager, for sensitivt å oppdage gjenganger. Recrudescens vil bli skilt fra re-infeksjon ved molekylære teknikker basert på velkarakteriserte mikrosatellittmarkører msp1, msp2 og glurp vil bli brukt. Baseline og eventuelle tilbakevendende parasitter vil bli testet for DHFR- og DHPS-polymorfismer ved RFLP samt sekvensering hvis indisert. Den foreslåtte studien vil gi nøyaktige data og nøyaktige bevis på effektiviteten til dagens malariabehandlingsregime i Afghanistan.