SPK-studie i Afghanistan

Afghanistan är ett fattigt land som fortfarande till stor del är beroende av utländskt bistånd. Den förväntade livslängden ligger kvar i storleksordningen 60 år, med 30 % av dödligheten på grund av smittsamma sjukdomar.

Malaria är en stor hälsobörda och läkemedelsresistens mot malaria utgör ett avsevärt hot mot malariakontrollen. Motståndskraften mot klorokin var uppenbar i Afghanistan i slutet av 1990-talet, med misslyckanden på över 60 % för landet som helhet och så högt som 90 % för Jalalabad (Nangarhar-provinsen). Kombinationen av artesunat med amodiakin visade sig också ha låg effekt. År 2004 var misslyckandefrekvensen för SP för behandling av P. falciparum 10-15 % i överensstämmelse med jämförbara kliniska data för afghanska flyktingar bosatta i Pakistan. Med tanke på denna effekt har folkhälsoministeriet, i samråd med WHO och andra internationella partners, implementerat AS+SP som förstahandsbehandling av diagonal bekräftad P. falciparum malaria i Afghanistan. Kinin (7 dagar po) är andrahandsbehandling. CQ+SP har varit den rekommenderade behandlingen för patienter med en presumtiv diagnos av malaria sedan 2003. Både artesunat och sulfadoxin-pyrimetamin är säkra och väl tolererade läkemedel och det finns inga bevis för en interaktion mellan dem.

Artesunate (AS) har rapporterats vara associerat med milda gastrointestinala störningar, yrsel och tinnitus även om ingen av dessa samband är övertygande. Den enda potentiellt allvarliga biverkningen som har rapporterats med läkemedel av artemisininklassen i kliniska prövningar är överkänslighetsreaktioner av typ I (cirka 1:3 000 patienter). Övergående retikulocytopeni, neutropeni och förhöjda leverenzymvärden har rapporterats men ingen har varit kliniskt signifikant. Vikten av bevis tyder på att dessa läkemedel inte har några signifikanta negativa kardiovaskulära effekter. En mängd olika kliniska, neurofysiologiska och patologiska studier på människor har inte visat tecken på neurologisk toxicitet. Eftersom dessa läkemedel inte har utvärderats omfattande under tidig graviditet hos människor, bör de undvikas hos patienter under graviditetens första trimester med okomplicerad malaria tills mer information finns tillgänglig (WHO:s riktlinjer 2006).

Sulfadoxin-pyrimetamin (SP) är en fast kombination av en långverkande sulfonamid och antifolatet pyrimetamin. Dessa är synergistiska mot känsliga parasiter. Mindre biverkningar är ovanliga och allvarlig sulfonamidtoxicitet är mycket ovanlig med en endosbehandling av malaria. Pyrimetamins antifolategenskaper ger sällan toxicitet.

Kombinationen av AS + SP har utvärderats omfattande hos vuxna och barn med okomplicerad malaria och är tillräckligt effektiv i områden där 28-dagars botningsfrekvensen med enbart sulfadoxin-pyrimetamin överstiger 80 %. Denna ACT används för närvarande i delar av Sydamerika, Mellanöstern och Sydasien där SP-känsligheten är fortsatt hög. Studier utförda mellan 2004-2006 för att utvärdera effektiviteten av artesunat plus sulfadoxin-pyrimetamin (AS+SP) mot P. falciparum visade hög effekt i form av adekvat klinisk och parasitologisk respons (Afghanistan National Malaria Strategic Plan).

De genetiska bestämningsfaktorerna för in vitro resistens mot de två läkemedelskomponenterna i SP individuellt har visat sig vara punktmutationer på sju ställen i dihydrofolatreduktasgenen (dhfr) som orsakar resistens mot pyrimetamin och fem ställen i dihydropteroatsyntasgenen (dhps) som orsakar resistens mot sulfadoxin. Olika kombinationer av mutationer inom varje gen ger olika grader av okänslighet. På grund av administrativ instabilitet har fram till nyligen få molekylära data relaterade till P. falciparum SP-resistensmarkörer varit tillgängliga från Afghanistans gränser. Men utredarna har erhållit nya (inlämnade) data som visar att förutom två resistenspolymorfismer i DHFR (C59R och S108N) som är välkända för att ha hög frekvens i regionen, har ett litet antal parasiter i Kunar-provinsen tre mutationer (A437G, K540E och A581G) i DHPS.

Denna studie är en prospektiv, öppen, enarmad klinisk studie för att testa PCR-bekräftad effekt och tolerabilitet av AS+SP för behandling av okomplicerad falciparummalaria i Afghanistan. Uppföljning kommer att vara i 42 dagar för att känsligt upptäcka återväxt. Recrudescens kommer att särskiljas från återinfektion genom molekylära tekniker baserade på välkaraktäriserade mikrosatellitmarkörer msp1, msp2 och glurp kommer att användas. Baslinje och eventuella återkommande parasiter kommer att testas för DHFR- och DHPS-polymorfismer genom RFLP samt sekvensering om så är indicerat. Den föreslagna studien kommer att tillhandahålla korrekta data och korrekta bevis på effektiviteten av den nuvarande malariabehandlingsregimen i Afghanistan.