SPK-undersøgelse i Afghanistan

Afghanistan er et fattigt land, der fortsat i vid udstrækning er afhængig af udenlandsk bistand. Den forventede levetid forbliver i størrelsesordenen 60 år, med 30 % af dødeligheden på grund af overførbare sygdomme.

Malaria er en stor sundhedsbyrde, og resistens mod malaria udgør en betydelig trussel mod malariakontrol. Resistens over for klorokin var tydelig i Afghanistan i slutningen af ​​1990'erne, med fejlrater på mere end 60 % for landet som helhed og så høje som 90 % for Jalalabad (Nangarhar-provinsen). Kombinationen af ​​artesunate med amodiaquin viste sig også at have lav effekt. I 2004 var fejlraten for SP til behandling af P. falciparum 10-15 % i overensstemmelse med sammenlignelige kliniske data for afghanske flygtninge bosat i Pakistan. I lyset af denne effektivitet har Ministeriet for Folkesundhed i samråd med WHO og andre internationale partnere implementeret AS+SP som førstelinjebehandling af dias bekræftet P. falciparum malaria i Afghanistan. Kinin (7 dage po) er anden linje behandling. CQ+SP har været den anbefalede behandling til patienter med en formodet diagnose af malaria siden 2003. Både artesunat og sulfadoxin-pyrimethamin er sikre og veltolererede lægemidler, og der er ingen tegn på en interaktion mellem dem.

Artesunate (AS) er blevet rapporteret at være forbundet med milde gastrointestinale forstyrrelser, svimmelhed og tinnitus, selvom ingen af ​​disse sammenhænge er overbevisende. Den eneste potentielt alvorlige bivirkning, der er blevet rapporteret med artemisinin-klassen af ​​lægemidler i kliniske forsøg, er type I overfølsomhedsreaktioner (ca. 1:3.000 patienter). Forbigående retikulocytopeni, neutropeni og forhøjede leverenzymværdier er blevet rapporteret, men ingen har været klinisk signifikante. Vægten af ​​beviser tyder på, at disse lægemidler ikke har nogen signifikante negative kardiovaskulære virkninger. En række kliniske, neurofysiologiske og patologiske undersøgelser hos mennesker har ikke vist tegn på neurologisk toksicitet. Fordi disse lægemidler ikke er blevet evalueret grundigt i den tidlige graviditet hos mennesker, bør de undgås hos patienter i graviditetens første trimester med ukompliceret malaria, indtil mere information er tilgængelig (WHO-retningslinjer 2006).

Sulphadoxin-pyrimethamin (SP) er en fast kombination af et langtidsvirkende sulfonamid og antifolatet pyrimethamin. Disse er synergistiske mod følsomme parasitter. Mindre bivirkninger er usædvanlige, og alvorlig sulfonamidtoksicitet er meget usædvanlig ved en enkeltdosisbehandling af malaria. Pyrimethamins antifolategenskaber giver sjældent toksicitet.

Kombinationen af ​​AS + SP er blevet grundigt evalueret hos voksne og børn med ukompliceret malaria og er tilstrækkelig effektiv i områder, hvor 28-dages helbredelsesrater med sulfadoxin-pyrimethamin alene overstiger 80 %. Denne ACT bruges i øjeblikket i dele af Sydamerika, Mellemøsten og Sydasien, hvor SP-modtageligheden fortsat er høj. Undersøgelser udført mellem 2004-2006 for at evaluere effektiviteten af ​​artesunat plus sulfadoxin-pyrimethamin (AS+SP) mod P. falciparum viste høj effekt i form af tilstrækkelig klinisk og parasitologisk respons (Afghanistan National Malaria Strategic Plan).

De genetiske determinanter for in vitro-resistens over for de to lægemiddelkomponenter af SP individuelt er vist at være punktmutationer på syv steder i dihydrofolatreduktasegenet (dhfr), der forårsager resistens over for pyrimethamin og fem steder i dihydropteroatsyntase-genet (dhps), der forårsager resistens overfor sulfadoxin. Forskellige kombinationer af mutationer inden for hvert gen giver forskellige grader af ufølsomhed. På grund af administrativ ustabilitet har der indtil for nylig været få molekylære data vedrørende P. falciparum SP-resistensmarkører tilgængelige fra Afghanistans grænser. Forskerne har imidlertid opnået nylige (indsendte) data, der viser, at ud over to resistenspolymorfier i DHFR (C59R og S108N), som er velkendte for at være med høj frekvens i regionen, har et lille antal parasitter i Kunar-provinsen tre mutationer (A437G, K540E og A581G) i DHPS.

Denne undersøgelse er et prospektivt, åbent, enkeltarms klinisk forsøg for at teste PCR-bekræftet effektivitet og tolerabilitet af AS+SP til behandling af ukompliceret falciparum malaria i Afghanistan. Opfølgningen vil vare i 42 dage for følsomt at detektere tilbagefald. Recrudescens vil blive skelnet fra re-infektion ved molekylære teknikker baseret på velkarakteriserede mikrosatellitmarkører msp1, msp2 og glurp vil blive brugt. Baseline og eventuelle tilbagevendende parasitter vil blive testet for DHFR- og DHPS-polymorfismer ved RFLP samt sekventering, hvis indiceret. Den foreslåede undersøgelse vil give nøjagtige data og nøjagtige beviser for effektiviteten af ​​det nuværende malariabehandlingsregime i Afghanistan.