Badanie SPK w Afganistanie

Afganistan jest biednym krajem, który pozostaje w dużej mierze uzależniony od pomocy zagranicznej. Oczekiwana długość życia utrzymuje się na poziomie 60 lat, przy 30% śmiertelności z powodu chorób zakaźnych.

Malaria jest dużym obciążeniem dla zdrowia, a oporność na leki przeciwmalaryczne stanowi poważne zagrożenie dla kontroli malarii. Odporność na chlorochinę była widoczna w Afganistanie pod koniec lat 90. XX wieku, a wskaźniki niepowodzeń przekraczały 60% w całym kraju i aż 90% w Dżalalabadzie (prowincja Nangarhar). Połączenie artesunatu z amodiachiną również okazało się mieć niską skuteczność. W 2004 r. odsetek niepowodzeń SP w leczeniu P. falciparum wynosił 10-15%, co jest zgodne z porównywalnymi danymi klinicznymi u uchodźców afgańskich przebywających w Pakistanie. Biorąc pod uwagę tę skuteczność, Ministerstwo Zdrowia Publicznego, w porozumieniu z WHO i innymi międzynarodowymi partnerami, wdrożyło AS+SP jako leczenie pierwszego rzutu malarii potwierdzonej przez P. falciparum w Afganistanie. Chinina (7 dni po) jest leczeniem drugiego rzutu. CQ+SP jest zalecanym sposobem leczenia pacjentów z podejrzeniem malarii od 2003 roku. Zarówno artesunat, jak i sulfadoksyno-pirymetamina są bezpiecznymi i dobrze tolerowanymi lekami i nie ma dowodów na interakcje między nimi.

Zgłaszano, że artesunate (AS) jest związany z łagodnymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, zawrotami głowy i szumami usznymi, chociaż żadne z tych skojarzeń nie jest przekonujące. Jedynym potencjalnie poważnym działaniem niepożądanym, które odnotowano w przypadku leków z grupy artemizyny w badaniach klinicznych, są reakcje nadwrażliwości typu I (około 1:3000 pacjentów). Zgłaszano przypadki przejściowej retikulocytopenii, neutropenii i podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych, ale żadne z nich nie miało znaczenia klinicznego. Ciężar dowodów sugeruje, że leki te nie mają znaczącego niekorzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Różnorodne badania kliniczne, neurofizjologiczne i patologiczne u ludzi nie wykazały toksyczności neurologicznej. Ponieważ leki te nie były szeroko oceniane we wczesnej ciąży u ludzi, należy ich unikać u pacjentek w pierwszym trymestrze ciąży z niepowikłaną malarią do czasu uzyskania większej ilości informacji (wytyczne WHO 2006).

Sulfadoksyno-pirymetamina (SP) jest ustaloną kombinacją długo działającego sulfonamidu i pirymetaminy będącej antyfolanem. Działają synergistycznie na wrażliwe pasożyty. Drobne działania niepożądane są niezwykłe, a poważna toksyczność sulfonamidów jest bardzo nietypowa w przypadku leczenia malarii pojedynczą dawką. Antyfolianowe właściwości pirymetaminy rzadko powodują toksyczność.

Kombinacja AS + SP została szeroko oceniona u dorosłych i dzieci z niepowikłaną malarią i jest wystarczająco skuteczna w obszarach, gdzie 28-dniowe wskaźniki wyleczenia samą sulfadoksyną-pirymetaminą przekraczają 80%. Ten ACT jest obecnie stosowany w niektórych częściach Ameryki Południowej, Bliskiego Wschodu i Azji Południowej, gdzie podatność na SP pozostaje wysoka. Badania przeprowadzone w latach 2004-2006 mające na celu ocenę skuteczności artesunatu plus sulfadoksyno-pirymetaminy (AS+SP) przeciwko P. falciparum wykazały wysoką skuteczność w zakresie odpowiedniej odpowiedzi klinicznej i parazytologicznej (Afganistan National Malaria Strategic Plan).

Wykazano, że genetycznymi determinantami oporności in vitro na dwa składniki SP indywidualnie są mutacje punktowe w siedmiu miejscach w genie reduktazy dihydrofolianowej (dhfr), powodujące oporność na pirymetaminę i w pięciu miejscach w genie syntazy dihydropteroanowej (dhps), powodujące oporność na sulfadoksyna. Różne kombinacje mutacji w obrębie każdego genu nadają różne stopnie niewrażliwości. Ze względu na niestabilność administracyjną do niedawna dostępnych było niewiele danych molekularnych dotyczących markerów odporności P. falciparum SP z granic Afganistanu. Jednak badacze uzyskali ostatnie (przedstawione) dane pokazujące, że oprócz dwóch polimorfizmów oporności w DHFR (C59R i S108N), o których dobrze wiadomo, że występują z dużą częstotliwością w regionie, niewielka liczba pasożytów w prowincji Kunar ma trzy mutacje (A437G, K540E i A581G) w DHPS.

Niniejsze badanie jest prospektywnym, otwartym, jednoramiennym badaniem klinicznym mającym na celu przetestowanie potwierdzonej metodą PCR skuteczności i tolerancji AS+SP w leczeniu niepowikłanej malarii falciparum w Afganistanie. Obserwacja potrwa 42 dni, aby z dużą czułością wykryć nawrót. Rekrudencja zostanie odróżniona od ponownej infekcji za pomocą technik molekularnych opartych na dobrze scharakteryzowanych markerach mikrosatelitarnych msp1, msp2 i glurp. Linia podstawowa i wszelkie nawracające pasożyty zostaną przetestowane pod kątem polimorfizmów DHFR i DHPS za pomocą RFLP, a także sekwencjonowania, jeśli jest to wskazane. Proponowane badanie dostarczy dokładnych danych i dokładnych dowodów na skuteczność obecnego schematu leczenia malarii w Afganistanie.