Radiothérapie du cerveau entier (WBRT) avec sorafenib pour les métastases cérébrales du cancer du sein (BCBM)

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome métastatique du sein confirmé histologiquement (la confirmation sera faite au MSKCC)
• Âge ≥18 ans.
• Preuve radiologique de métastases cérébrales nouvelles et/ou progressives (≥ 10 mm dans la dimension la plus longue) par IRM du cerveau
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Statut de performance de Karnofsky (KPS) de ≥70 %
• Si un patient est sous corticostéroïdes, il doit recevoir une dose de corticostéroïde non croissante (ne dépassant pas plus de 16 mg par jour de dexaméthasone orale) pendant ≥ 5 jours.
• Aucune limite aux traitements antérieurs avec le dernier traitement anticancéreux ≥ 2 semaines après le début du traitement basé sur le protocole, à condition que toutes les toxicités (autres que l'alopécie) soient résolues à ≤ Grade 1 ou à la ligne de base.
• La WBRT planifiée basée sur le nombre (≥ 3 lésions) et/ou la taille (≥ 1 cm) des BM (SRS) en plus de la WBRT sera également éligible.
• Les patients avec SRS antérieur seront également éligibles, à condition qu'il y ait de nouvelles lésions cérébrales mesurables non irradiées.
• Aucune limite aux traitements antérieurs avec le dernier traitement anticancéreux ≥ 2 semaines après le début de la RTCE. Remarque : aucune période de sevrage n'est requise pour le trastuzumab et le pertuzumab.
• Une hormonothérapie antérieure pour une maladie localement avancée ou métastatique est autorisée, mais elle doit avoir été interrompue avant l'inscription. Aucune période de lavage ne sera nécessaire.
• La poursuite du trastuzumab et du pertuzumab est autorisée pour les patients déjà sous trastuzumab et pertuzumab.
• Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, évaluées par les éléments suivants :
• Nombre de granulocytes ≥ 1 000/μL, nombre de plaquettes ≥ 100 000/μL et hémoglobine ≥ 10 g/dL (les paramètres hématologiques doivent être évalués au moins 14 jours après une transfusion antérieure, le cas échéant)
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 mg/dL ; AST, ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN sauf pour : Patients avec métastases hépatiques : ALT et AST ≤ 5 × LSN ; patients avec métastases hépatiques et/ou osseuses :
• phosphatase alcaline ≤ 5 × LSN et patients atteints de la maladie de Gilbert : bilirubine sérique < 5 mg/dL
• Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min sur la base d'un prélèvement d'urine sur 24 heures
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant l'inscription et doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'inscription et pendant la durée de la participation à l'étude. Les sujets (hommes et femmes) en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de la signature de l'ICF jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments par voie orale.

Critère d'exclusion:

• Métastases leptoméningées, métastases hémorragiques, présence d'un décalage de la ligne médiane Veuillez noter : les métastases leptoméningées peuvent être autorisées si elles sont limitées aux métastases crâniennes (l'IRM de la colonne vertébrale doit être effectuée dans les 4 semaines suivant l'inscription, pour montrer qu'aucune autre métastase leptoméningée n'est présente) et si pas la seule métastase présente dans le cerveau.
• Contre-indications au sorafénib
• Traitement antérieur avec tout agent ciblant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) ou les récepteurs du VEGF (VEGFR) (sous licence ou expérimental, y compris le sorafenib), à l'exception du bevacizumab.
• Craniotomie ou toute autre intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
• Crises incontrôlées
• L'utilisation de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 (tels que la phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital) n'est pas autorisée.
• Maladie cardiaque:
• Insuffisance cardiaque congestive > classe II New York Heart Association (NYHA) (Voir Annexe B, ou
• Angine instable (symptômes angineux au repos), ou angine de poitrine d'apparition récente (commencée au cours des 3 derniers mois), ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, ou
• Arythmies ventriculaires cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique.
• Syndrome du QT long congénital ou prise de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (Voir Annexe D ou http://www. Azcert.org )
• Sujets prenant des médicaments présentant un risque connu de provoquer des torsades de pointes.
• Hypertension artérielle de grade 3 (PAS ≥ 160 mm Hg et/ou PAD ≥ 100 mm Hg malgré un traitement médical maximal)
• Augmentation de la lipase de grade ≥ 2 (> 1,5 x LSN),
• Événements thrombotiques, emboliques, veineux ou artériels tels qu'un accident vasculaire cérébral, y compris des accidents ischémiques transitoires au cours des 6 derniers mois.
• Preuve ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie au moment de l'inscription.
• Hémorragie pulmonaire / événement hémorragique> National Cancer Institute Common Terminology for Adverse Events (NCI-CTCAE, version 4.0) Grade 2 dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Tout autre événement d'hémorragie / saignement ≥ NCI-CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Anticoagulation thérapeutique avec des antagonistes de la vitamine K (par exemple, la warfarine) ou avec des héparines et des héparinoïdes. Cependant, une anticoagulation prophylactique telle que décrite ci-dessous est autorisée :
• La warfarine à faible dose (1 mg par voie orale, une fois par jour) avec PT-INR ≤ 1,5 x LSN est autorisée. Des saignements peu fréquents ou des élévations du PT-INR ont été rapportés chez certains sujets prenant de la warfarine pendant un traitement par sorafénib ou capécitabine. Par conséquent, les sujets prenant de la warfarine en concomitance doivent être surveillés régulièrement afin de détecter tout changement du PT, du PT-INR ou des épisodes hémorragiques cliniques.
• Aspirine à faible dose (≤ 100 mg par jour).
• Infection active cliniquement grave >NCI-CTCAE Grade 2.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite chronique B ou C (l'innocuité et l'efficacité du sorafenib dans cette population de patients n'ont pas été étudiées).
• Cancer antérieur ou concomitant distinct du site primitif ou de l'histologie du cancer du sein dans les 5 ans précédant l'inscription SAUF cancer du col de l'utérus in situ, carcinome basocellulaire traité, carcinome épidermoïde (SCC), tant qu'il est autre que SCC impliquant la peau de la tête et/ou du cou et les tumeurs superficielles de la vessie [Ta et Tis].
• Les sujets qui ont utilisé des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis [Hypericum perforatum], la dexaméthasone à une dose supérieure à 16 mg par jour pendant plus d'un jour, ou la rifampicine [rifampicine], et/ou rifabutine) dans les 28 jours précédant la randomisation.
• Traitement anticancéreux concomitant (chimiothérapie, hormonothérapie, radiothérapie (autre que celle précisée par le protocole), chirurgie, immunothérapie, biothérapie dont trastuzumab, lapatinib, bevacizumab, inhibiteurs de tyrosine kinase autres que sorafenib ou embolisation tumorale
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Utilisation de tout médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, précédant l'inscription. Aux fins de cette étude, le bevacizumab ne sera pas considéré comme un traitement expérimental.
• Incapacité à se conformer au protocole et/ou refus ou non disponible pour les évaluations de suivi.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapte à participer à l'étude.