Лучевая терапия всего мозга (WBRT) с сорафенибом при метастазах рака молочной железы в головной мозг (BCBM)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная метастатическая аденокарцинома молочной железы (подтверждение будет сделано в MSKCC)
• Возраст ≥18 лет.
• Рентгенологические признаки новых и/или прогрессирующих метастазов в головной мозг (≥10 мм в наибольшем измерении) по данным МРТ головного мозга
• Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель.
• Карновский рабочий статус (KPS) ≥70%
• Если пациент принимает кортикостероиды, он должен принимать кортикостероиды без увеличения дозы (не более 16 мг дексаметазона в день перорально) в течение ≥ 5 дней.
• Нет ограничений на предыдущую терапию с последним противораковым лечением ≥ 2 недель с начала терапии на основе протокола при условии, что все токсические эффекты (кроме алопеции) разрешились до ≤ степени 1 или исходного уровня.
• Запланированная ОВГМ на основе количества (≥ 3 поражений) и/или размера (≥ 1 см) костного мозга (SRS) в дополнение к ОВГМ также будет приемлемой.
• Пациенты с предыдущим SRS также будут иметь право на участие, при условии, что есть новые, необлученные измеримые поражения головного мозга.
• Нет ограничений на предшествующую терапию с последним противораковым лечением ≥2 недель с начала WBRT. Обратите внимание: для трастузумаба и пертузумаба не требуется период вымывания.
• Предварительная гормональная терапия местно-распространенного или метастатического заболевания разрешена, но она должна быть прекращена до включения в исследование. Период промывки не требуется.
• Продолжение терапии трастузумабом и пертузумабом разрешено для тех пациентов, которые уже получают терапию трастузумабом и пертузумабом.
• Адекватная функция костного мозга, печени и почек оценивается следующим образом:
• Количество гранулоцитов ≥ 1000/мкл, количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл и гемоглобин ≥ 10 г/дл (гематологические параметры должны быть оценены не менее чем через 14 дней после предшествующего переливания крови, если таковые проводились)
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл; АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН, за исключением: пациентов с метастазами в печень: АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН; пациенты с метастазами в печень и/или кости:
• щелочная фосфатаза ≤ 5 × ВГН и пациенты с болезнью Жильбера: сывороточный билирубин < 5 мг/дл
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин на основе 24-часового сбора мочи
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Субъекты (мужчины и женщины) детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, начиная с момента подписания МКФ, и по крайней мере в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.

Критерий исключения:

• Лептоменингиальные метастазы, геморрагические метастазы, наличие смещения срединной линии Обратите внимание: лептоменингеальные метастазы могут быть разрешены, если они ограничиваются краниальными метастазами (МРТ позвоночника должна быть выполнена в течение 4 недель после включения, чтобы показать, что нет других лептоменингеальных метастазов) и не единственный метастаз, присутствующий в мозгу».
• Противопоказания к сорафенибу
• Предшествующее лечение любым агентом, воздействующим на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) или рецепторы VEGF (VEGFR) (лицензированные или исследуемые, включая сорафениб), за исключением бевацизумаба.
• Трепанация черепа или любая другая серьезная операция, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после зачисления.
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Неконтролируемые судороги
• Применение противоэпилептических препаратов, индуцирующих фермент цитохрома Р450 (таких как фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал), не допускается.
• Сердечно-сосудистые заболевания:
• Застойная сердечная недостаточность > II класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение B или
• Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), или впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 месяцев), или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, или
• Сердечные желудочковые аритмии, требующие антиаритмической терапии.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или прием препаратов, удлиняющих интервал QT (см. Приложение D или http://www. Azcert.org)
• Субъекты, принимающие какие-либо препараты с известным риском возникновения пируэтной желудочковой тахикардии.
• Артериальная гипертензия 3 степени (САД ≥ 160 мм рт. ст. и/или ДАД ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на максимальную медикаментозную терапию)
• ≥ Повышение липазы 2 степени (>1,5 x ULN),
• Тромболические, эмболические, венозные или артериальные события, такие как нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев.
• Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии на момент регистрации.
• Легочное кровотечение/кровотечение > Общая терминология для нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE, версия 4.0) Степень 2 в течение 4 недель после зачисления.
• Любое другое кровотечение/кровотечение ≥NCI-CTCAE Grade 3 в течение 4 недель после регистрации.
• Терапевтическая антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (например, варфарином) или гепаринами и гепариноидами. Однако разрешена профилактическая антикоагулянтная терапия, как описано ниже:
• Варфарин в низких дозах (1 мг перорально один раз в день) с ПВ-МНО ≤ 1,5 x ВГН разрешен. Сообщалось о нечастых кровотечениях или повышении PT-INR у некоторых пациентов, принимавших варфарин во время терапии сорафенибом или капецитабином. Таким образом, субъекты, одновременно принимающие варфарин, должны регулярно контролироваться на предмет изменений ПВ, ПВ-МНО или эпизодов клинического кровотечения.
• Низкие дозы аспирина (≤ 100 мг в день).
• Активная клинически серьезная инфекция > NCI-CTCAE Grade 2.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или хронический гепатит В или С (безопасность и эффективность сорафениба у этой популяции пациентов не изучались).
• Предыдущий или сопутствующий рак, который отличается по первичной локализации или гистологии от рака молочной железы в течение 5 лет до включения в исследование, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ рака шейки матки in situ, пролеченного базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака (SCC), если он не является SCC с поражением кожи головы и/или шеи, а также поверхностные опухоли мочевого пузыря [Ta и Tis].
• Субъекты, которые использовали сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой [Hypericum perforatum], дексаметазон в дозе более 16 мг в день в течение более одного дня или рифампицин [рифампицин] и/или рифабутин) в течение 28 дней до рандомизации.
• Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, гормональная терапия, лучевая терапия (кроме указанной в протоколе), хирургическое вмешательство, иммунотерапия, биологическая терапия, включая трастузумаб, лапатиниб, бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы, кроме сорафениба, или эмболизация опухоли
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Использование любого исследуемого препарата в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до регистрации. Для целей данного исследования бевацизумаб не будет рассматриваться как экспериментальная терапия.
• Неспособность соблюдать протокол и/или нежелание или недоступность для последующих оценок.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.