Radioterapia de todo el cerebro (WBRT) con sorafenib para metástasis cerebrales de cáncer de mama (BCBM)

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de mama metastásico confirmado histológicamente (la confirmación se realizará en el MSKCC)
• Edad ≥18 años.
• Evidencia radiológica de metástasis cerebrales nuevas y/o progresivas (≥10 mm en la dimensión más larga) mediante imágenes de RM del cerebro
• Esperanza de vida > 12 semanas.
• Estado de desempeño de Karnofsky (KPS) de ≥70%
• Si un paciente toma corticosteroides, debe recibir una dosis de corticosteroides que no aumente (no exceda más de 16 mg diarios de dexametasona oral) durante ≥ 5 días.
• Sin límite para las terapias anteriores con el último tratamiento contra el cáncer ≥ 2 semanas desde el inicio de la terapia basada en el protocolo, siempre que todas las toxicidades (aparte de la alopecia) se hayan resuelto a ≤ Grado 1 o al valor inicial.
• La WBRT planificada basada en el número (≥ 3 lesiones) y/o tamaño (≥ 1 cm) de BM (SRS) además de la WBRT también será elegible.
• Los pacientes con SRS anterior también serán elegibles, siempre que haya lesiones cerebrales mensurables nuevas, no irradiadas.
• Sin límite para terapias previas con el último tratamiento contra el cáncer ≥2 semanas desde el inicio de la WBRT. Tenga en cuenta: no se requiere un período de lavado para trastuzumab y pertuzumab.
• Se permite la terapia hormonal previa para la enfermedad metastásica o localmente avanzada, pero debe haberse interrumpido antes de la inscripción. No se requerirá ningún período de lavado.
• Se permite la continuación de trastuzumab y pertuzumab para aquellos pacientes que ya reciben terapia con trastuzumab y pertuzumab.
• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo siguiente:
• Recuento de granulocitos ≥ 1000/μL, recuento de plaquetas ≥ 100 000/μL y hemoglobina ≥ 10 g/dL (los parámetros hematológicos deben evaluarse al menos 14 días después de una transfusión previa, si corresponde)
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 mg/dL; AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN excepto para: Pacientes con metástasis hepáticas: ALT y AST ≤ 5 × LSN; pacientes con metástasis hepáticas y/o óseas:
• fosfatasa alcalina ≤ 5 × ULN y pacientes con enfermedad de Gilbert: bilirrubina sérica < 5 mg/dL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min en base a una recolección de orina de 24 horas
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores a la inscripción y deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de la inscripción y durante la duración de la participación en el estudio. Los sujetos (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del ICF hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Metástasis leptomeníngeas, metástasis hemorrágicas, presencia de desviación de la línea media Tenga en cuenta: las metástasis leptomeníngeas pueden permitirse si se limitan a metástasis craneales (la resonancia magnética de la columna vertebral debe completarse, dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción, para mostrar que no hay otras metástasis leptomeníngeas presentes) y es no es la única metástasis presente en el cerebro.'
• Contraindicaciones del sorafenib
• Tratamiento previo con cualquier agente que se dirija al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o a los receptores de VEGF (VEGFR) (con licencia o en fase de investigación, incluido sorafenib), excepto bevacizumab.
• Craneotomía o cualquier otra cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
• Convulsiones no controladas
• No se permite el uso de medicamentos antiepilépticos inductores de la enzima citocromo P450 (como fenitoína, carbamazepina o fenobarbital).
• Enfermedad cardiaca:
• Insuficiencia cardíaca congestiva >clase II New York Heart Association (NYHA) (Consulte el Apéndice B, o
• Angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción, o
• Arritmias ventriculares cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico.
• Síndrome de QT largo congénito o tomar medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (consulte el Apéndice D o http://www. Azcert.org)
• Sujetos que toman cualquier medicamento con un riesgo conocido de causar torsades de pointes.
• Hipertensión de grado 3 (PAS ≥ 160 mm Hg y/o PAD ≥ 100 mm Hg a pesar del tratamiento médico máximo)
• Aumento de la lipasa de grado ≥ 2 (>1,5 x LSN),
• Eventos trombólicos, embólicos, venosos o arteriales, como un accidente cerebrovascular, incluidos los ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses.
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía en el momento de la inscripción.
• Hemorragia pulmonar/evento de sangrado > Terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE, versión 4.0) Grado 2 dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Cualquier otro evento de hemorragia/sangrado ≥ NCI-CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina) o con heparinas y heparinoides. Sin embargo, se permite la anticoagulación profiláctica como se describe a continuación:
• Se permite warfarina en dosis bajas (1 mg por vía oral, una vez al día) con PT-INR ≤ 1,5 x LSN. Se han informado sangrados poco frecuentes o elevaciones en PT-INR en algunos sujetos que toman warfarina mientras reciben terapia con sorafenib o capecitabina. Por lo tanto, los sujetos que toman warfarina concomitante deben ser monitoreados regularmente para detectar cambios en el PT, PT-INR o episodios clínicos de sangrado.
• Aspirina en dosis bajas (≤ 100 mg al día).
• Infección activa clínicamente grave >NCI-CTCAE Grado 2.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis crónica B o C (no se ha estudiado la seguridad y eficacia de sorafenib en esta población de pacientes).
• Cáncer previo o concurrente que es distinto en el sitio primario o histología del cáncer de mama dentro de los 5 años anteriores a la inscripción EXCEPTO cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma de células basales tratado, carcinoma de células escamosas (SCC), siempre que no sea SCC que involucre la piel de la cabeza y/o el cuello, y tumores vesicales superficiales [Ta y Tis].
• Sujetos que han usado inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], dexametasona en una dosis superior a 16 mg diarios durante más de un día, o rifampicina [rifampicina] y/o rifabutina) dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
• Terapia anticancerígena concurrente (quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia (diferente a la especificada por el protocolo), cirugía, inmunoterapia, terapia biológica que incluye trastuzumab, lapatinib, bevacizumab, inhibidores de la tirosina quinasa distintos al sorafenib o embolización tumoral
• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
• Uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la inscripción. Para los fines de este estudio, bevacizumab no se considerará una terapia en investigación.
• Incapacidad para cumplir con el protocolo y/o no querer o no estar disponible para evaluaciones de seguimiento.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.