Radioterapia całego mózgu (WBRT) z sorafenibem w leczeniu przerzutów raka piersi do mózgu (BCBM)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak piersi z przerzutami (potwierdzenie zostanie wykonane w MSKCC)
• Wiek ≥18 lat.
• Dowody radiologiczne nowych i/lub postępujących przerzutów do mózgu (≥10 mm w najdłuższym wymiarze) na podstawie obrazowania MR mózgu
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
• Status wydajności Karnofsky'ego (KPS) ≥70%
• Jeśli pacjent przyjmuje kortykosteroidy, musi przyjmować dawkę kortykosteroidu bez zwiększania dawki (nie więcej niż 16 mg deksametazonu na dobę w postaci doustnej) przez ≥ 5 dni.
• Nie ma ograniczeń co do wcześniejszych terapii z ostatnim leczeniem przeciwnowotworowym ≥ 2 tygodnie od rozpoczęcia terapii opartej na protokole, pod warunkiem, że wszystkie toksyczności (inne niż łysienie) ustąpiły do ​​stopnia ≤1 stopnia lub do wartości wyjściowych.
• Planowana WBRT na podstawie liczby (≥ 3 zmian) i/lub rozmiaru (≥ 1 cm) BM (SRS) oprócz WBRT również będzie się kwalifikować.
• Pacjenci z wcześniejszym SRS również będą się kwalifikować, pod warunkiem, że pojawią się nowe, nienapromieniowane, mierzalne zmiany w mózgu.
• Brak ograniczeń co do wcześniejszych terapii z ostatnim leczeniem przeciwnowotworowym ≥2 tyg. od rozpoczęcia WBRT. Uwaga: nie jest wymagany okres wypłukiwania trastuzumabu i pertuzumabu.
• Dozwolona jest wcześniejsza terapia hormonalna w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami, ale musi ona zostać przerwana przed włączeniem do badania. Nie będzie wymagany okres wymywania.
• Kontynuacja leczenia trastuzumabem i pertuzumabem jest dozwolona u pacjentów już leczonych trastuzumabem i pertuzumabem.
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek oceniana na podstawie następujących kryteriów:
• Liczba granulocytów ≥ 1000/μl, liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl i hemoglobina ≥ 10 g/dl (parametry hematologiczne należy ocenić co najmniej 14 dni po wcześniejszej transfuzji, jeśli miała miejsce)
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl; AspAT, AlAT i fosfataza zasadowa ≤ 2,5 × GGN z wyjątkiem: pacjentów z przerzutami do wątroby: AlAT i AspAT ≤ 5 × GGN; pacjenci z przerzutami do wątroby i/lub kości:
• fosfataza alkaliczna ≤ 5 × GGN i pacjenci z chorobą Gilberta: bilirubina w surowicy < 5 mg/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min na podstawie dobowej zbiórki moczu
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed włączeniem do badania i przez cały czas trwania badania. Uczestnicy (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, począwszy od podpisania ICF, przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjenci muszą być w stanie połknąć i zatrzymać lek doustny.

Kryteria wyłączenia:

• Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, przerzuty krwotoczne, obecność przesunięcia linii środkowej Uwaga: przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych mogą być dopuszczalne, jeśli ograniczają się do przerzutów do czaszki (MRI kręgosłupa należy wykonać w ciągu 4 tygodni od włączenia, aby wykazać, że nie ma innych przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych) i jest nie jedyny przerzut obecny w mózgu.
• Przeciwwskazania do sorafenibu
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek środkiem działającym na czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) lub receptory VEGF (VEGFR) (licencjonowane lub badane, w tym sorafenib), z wyjątkiem bewacyzumabu.
• Kraniotomia lub jakakolwiek inna poważna operacja, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Niekontrolowane drgawki
• Niedozwolone jest stosowanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy cytochromu P450 (takich jak fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital).
• Choroba serca:
• Zastoinowa niewydolność serca >klasa II New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik B lub
• Niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej) lub dławica piersiowa o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy) lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub
• Komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego.
• Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub przyjmowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz Załącznik D lub http://www. Azcert.org)
• Osoby przyjmujące jakiekolwiek leki o znanym ryzyku wywołania torsades de pointes.
• Nadciśnienie 3. stopnia (SBP ≥ 160 mm Hg i/lub DBP ≥ 100 mm Hg pomimo maksymalnego leczenia farmakologicznego)
• ≥ Zwiększenie aktywności lipazy stopnia 2. (>1,5 x GGN),
• Zdarzenia zakrzepowe, zatorowe, żylne lub tętnicze, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijające napady niedokrwienne w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Dowody lub historia skazy krwotocznej lub koagulopatii w momencie rejestracji.
• Krwotok płucny/krwawienie >National Cancer Institute Common Terminology for Adverse Events (NCI-CTCAE, wersja 4.0) stopnia 2. w ciągu 4 tygodni od włączenia.
• Każdy inny krwotok/krwawienie ≥ stopnia 3 wg NCI-CTCAE w ciągu 4 tygodni od włączenia.
• Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe antagonistami witaminy K (np. warfaryną) lub heparynami i heparynoidami. Dozwolone jest jednak profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe, jak opisano poniżej:
• Dozwolona jest mała dawka warfaryny (1 mg doustnie raz dziennie) z PT-INR ≤ 1,5 x GGN. U niektórych pacjentów przyjmujących warfarynę podczas leczenia sorafenibem lub kapecytabiną zgłaszano rzadkie krwawienia lub zwiększenie wartości PT-INR. Dlatego osoby przyjmujące jednocześnie warfarynę powinny być regularnie monitorowane pod kątem zmian PT, PT-INR lub klinicznych epizodów krwawienia.
• Mała dawka aspiryny (≤ 100 mg na dobę).
• Aktywna klinicznie ciężka infekcja > stopnia 2 wg NCI-CTCAE.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C (nie badano bezpieczeństwa i skuteczności sorafenibu w tej populacji pacjentów).
• Wcześniejszy lub współistniejący rak, który różni się pierwotnym umiejscowieniem lub histologią od raka piersi w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania Z WYJĄTKIEM raka szyjki macicy in situ, leczonego raka podstawnokomórkowego, raka kolczystokomórkowego (SCC), o ile jest inny niż SCC obejmujący skórę głowy i/lub szyi oraz powierzchownych guzów pęcherza moczowego [Ta i Tis].
• Pacjenci, którzy stosowali silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum], deksametazon w dawce większej niż 16 mg na dobę przez więcej niż jeden dzień lub ryfampicyna [ryfampicyna] i (lub) ryfabutyna) w ciągu 28 dni przed randomizacją.
• Jednoczesna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, hormonoterapia, radioterapia (inna niż określona w protokole), chirurgia, immunoterapia, terapia biologiczna w tym trastuzumabem, lapatynibem, bewacyzumabem, inhibitorami kinazy tyrozynowej innymi niż sorafenib lub embolizacja guza
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Stosowanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, poprzedzających rejestrację. Na potrzeby tego badania bewacyzumab nie będzie uważany za terapię eksperymentalną.
• Niezdolność do przestrzegania protokołu i/lub brak chęci lub brak dostępności do dalszych ocen.
• Każdy stan, który w opinii badacza czyni pacjenta niezdolnym do udziału w badaniu.