Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT) mit Sorafenib bei Brustkrebs-Hirnmetastasen (BCBM)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes metastasiertes Adenokarzinom der Brust (Bestätigung erfolgt bei MSKCC)
• Alter ≥18 Jahre.
• Radiologischer Nachweis neuer und/oder fortschreitender Hirnmetastasen (≥10 mm in der längsten Dimension) durch MR-Bildgebung des Gehirns
• Lebenserwartung von >12 Wochen.
• Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥70 %
• Wenn ein Patient Kortikosteroide einnimmt, muss er/sie eine nicht eskalierende Kortikosteroiddosis (nicht mehr als 16 mg Dexamethason oral pro Tag) für ≥ 5 Tage erhalten.
• Keine Begrenzung auf vorherige Therapien, wobei die letzte Krebsbehandlung ≥ 2 Wochen nach Beginn der protokollbasierten Therapie vergangen ist, vorausgesetzt, dass alle Toxizitäten (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind.
• Geplante WBRT basierend auf Anzahl (≥ 3 Läsionen) und/oder Größe (≥ 1 cm) von BMs (SRS) zusätzlich zu WBRT sind ebenfalls förderfähig.
• Patienten mit vorheriger SRS sind ebenfalls förderfähig, vorausgesetzt, es gibt neue, nicht bestrahlte, messbare Hirnläsionen.
• Keine Beschränkung auf vorherige Therapien, wobei die letzte Krebsbehandlung ≥ 2 Wochen nach Beginn der WBRT stattgefunden hat. Bitte beachten Sie: Für Trastuzumab und Pertuzumab ist keine Auswaschphase erforderlich.
• Eine vorherige Hormontherapie bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung ist zulässig, muss jedoch vor der Einschreibung abgebrochen worden sein. Es ist keine Auswaschphase erforderlich.
• Die Fortsetzung der Behandlung mit Trastuzumab und Pertuzumab ist für Patienten zulässig, die bereits eine Trastuzumab- und Pertuzumab-Therapie erhalten.
• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, wie durch Folgendes beurteilt:
• Granulozytenzahl ≥ 1.000/μl, Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl und Hämoglobin ≥ 10 g/dl (hämatologische Parameter müssen mindestens 14 Tage nach einer vorherigen Transfusion, falls vorhanden, bestimmt werden)
• Serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dL; AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN außer: Patienten mit Lebermetastasen: ALT und AST ≤ 5 × ULN; Patienten mit Leber- und/oder Knochenmetastasen:
• alkalische Phosphatase ≤ 5 × ULN und Patienten mit Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin < 5 mg/dL
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min basierend auf einer 24-Stunden-Urinsammlung
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden, und sie müssen zustimmen, vor der Einschreibung und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Probanden (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab der Unterzeichnung des ICF bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

• Leptomeningeale Metastasen, hämorrhagische Metastasen, Vorhandensein einer Mittellinienverschiebung Bitte beachten Sie: Leptomeningeale Metastasen können zulässig sein, wenn sie auf kraniale Metastasen beschränkt sind (eine MRT der Wirbelsäule sollte innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung durchgeführt werden, um zu zeigen, dass keine anderen leptomeningealen Metastasen vorhanden sind) und ist nicht die einzige im Gehirn vorhandene Metastase.'
• Kontraindikationen für Sorafenib
• Vorherige Behandlung mit einem Wirkstoff, der auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder VEGF-Rezeptoren (VEGFR) abzielt (zugelassen oder in der Erprobungsphase, einschließlich Sorafenib), außer Bevacizumab.
• Kraniotomie oder jede andere größere Operation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung.
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Unkontrollierte Anfälle
• Die Anwendung von Cytochrom-P450-Enzym-induzierenden Antiepileptika (wie Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital) ist nicht erlaubt.
• Herzerkrankung:
• Herzinsuffizienz >Klasse II New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang B, oder
• Instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu auftretende Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen) oder Myokardinfarkt innerhalb der 6 Monate vor der Einschreibung oder
• Herzkammerarrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern.
• Angeborenes langes QT-Syndrom oder Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe Anhang D oder http://www. Azcert.org )
• Probanden, die Medikamente einnehmen, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, Torsades de Pointes zu verursachen.
• Hypertonie Grad 3 (SBP ≥ 160 mm Hg und/oder DBP ≥ 100 mm Hg trotz maximaler medikamentöser Therapie)
• ≥ Grad 2 Lipase erhöht (>1,5 x ULN),
• Thrombolische, embolische, venöse oder arterielle Ereignisse wie z. B. ein Schlaganfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken innerhalb der letzten 6 Monate.
• Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Lungenblutung/Blutungsereignis > National Cancer Institute Common Terminology for Adverse Events (NCI-CTCAE, Version 4.0) Grad 2 innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme.
• Jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis ≥ NCI-CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen nach der Aufnahme.
• Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) oder mit Heparinen und Heparinoiden. Eine prophylaktische Antikoagulation wie unten beschrieben ist jedoch erlaubt:
• Niedrig dosiertes Warfarin (1 mg oral, einmal täglich) mit PT-INR ≤ 1,5 x ULN ist erlaubt. Bei manchen Patienten, die Warfarin einnahmen, während sie eine Therapie mit Sorafenib oder Capecitabin einnahmen, wurden seltene Blutungen oder Erhöhungen der PT-INR berichtet. Daher sollten Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnehmen, regelmäßig auf Veränderungen der PT, PT-INR oder klinischer Blutungsepisoden überwacht werden.
• Niedrig dosiertes Aspirin (≤ 100 mg täglich).
• Aktive klinisch schwerwiegende Infektion > NCI-CTCAE Grad 2.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder chronische Hepatitis B oder C (die Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib bei dieser Patientenpopulation wurde nicht untersucht).
• Früherer oder gleichzeitiger Krebs, der sich in der Primärlokalisation oder Histologie von Brustkrebs innerhalb von 5 Jahren vor der Registrierung unterscheidet, AUSGENOMMEN Gebärmutterhalskrebs in situ, behandeltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom (SCC), sofern es sich nicht um ein SCC handelt, an dem die Haut beteiligt ist Kopf und/oder Hals und oberflächliche Blasentumoren [Ta und Tis].
• Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren verwendet haben (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Dexamethason in einer Dosis von mehr als 16 mg täglich für mehr als einen Tag oder Rifampin [Rifampicin] und/oder Rifabutin) innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
• Gleichzeitige Anti-Krebs-Therapie (Chemotherapie, Hormontherapie, Strahlentherapie (außer den im Protokoll angegebenen), Operation, Immuntherapie, biologische Therapie einschließlich Trastuzumab, Lapatinib, Bevacizumab, andere Tyrosinkinase-Inhibitoren als Sorafenib oder Tumorembolisation
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Registrierung. Für die Zwecke dieser Studie wird Bevacizumab nicht als Prüftherapie angesehen.
• Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten und / oder nicht bereit oder nicht verfügbar für Folgebewertungen.
• Jeder Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.