Radioterapia cerebrale intera (WBRT) con sorafenib per le metastasi cerebrali del cancro al seno (BCBM)

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma metastatico della mammella confermato istologicamente (la conferma sarà effettuata presso MSKCC)
• Età ≥18 anni.
• Evidenza radiologica di metastasi cerebrali nuove e/o progressive (≥10 mm nella dimensione più lunga) mediante RM del cervello
• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• Karnofsky Performance Status (KPS) di ≥70%
• Se un paziente è in terapia con corticosteroidi, deve assumere una dose di corticosteroidi non crescente (non superiore a 16 mg al giorno di desametasone per via orale) per ≥ 5 giorni.
• Nessun limite alle terapie precedenti con l'ultimo trattamento antitumorale ≥ 2 settimane dall'inizio della terapia basata sul protocollo, a condizione che tutte le tossicità (diverse dall'alopecia) si siano risolte a ≤ Grado 1 o al basale.
• Sarà ammissibile anche la WBRT pianificata basata sul numero (≥ 3 lesioni) e/o la dimensione (≥ 1 cm) di BM (SRS) oltre alla WBRT.
• Saranno ammissibili anche i pazienti con precedente SRS, a condizione che vi siano nuove lesioni cerebrali misurabili non irradiate.
• Nessun limite alle terapie precedenti con l'ultimo trattamento antitumorale ≥2 settimane dall'inizio del WBRT. Nota: non è richiesto un periodo di washout per trastuzumab e pertuzumab.
• È consentita una precedente terapia ormonale per malattia localmente avanzata o metastatica, ma questa deve essere stata interrotta prima dell'arruolamento. Non sarà richiesto alcun periodo di washout.
• La continuazione di trastuzumab e pertuzumab è consentita per quei pazienti già in terapia con trastuzumab e pertuzumab.
• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata in base a quanto segue:
• Conta dei granulociti ≥ 1.000/μL, conta piastrinica ≥ 100.000/μL ed emoglobina ≥ 10 g/dL (i parametri ematologici devono essere valutati almeno 14 giorni dopo una trasfusione precedente, se presente)
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 mg/dL; AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN ad eccezione di: Pazienti con metastasi epatiche: ALT e AST ≤ 5 × ULN; pazienti con metastasi epatiche e/o ossee:
• fosfatasi alcalina ≤ 5 × ULN e pazienti con malattia di Gilbert: bilirubina sierica < 5 mg/dL
• Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min sulla base di una raccolta delle urine delle 24 ore
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'arruolamento e devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'arruolamento e per la durata della partecipazione allo studio. I soggetti (uomini e donne) in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata a partire dalla firma dell'ICF fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

• Metastasi leptomeningee, metastasi emorragiche, presenza di spostamento della linea mediana Nota: le metastasi leptomeningee possono essere consentite se sono limitate alle metastasi craniche (la risonanza magnetica della colonna vertebrale deve essere completata, entro 4 settimane dall'arruolamento, per dimostrare che non sono presenti altre metastasi leptomeningee) ed è non l'unica metastasi presente nel cervello.'
• Controindicazioni al sorafenib
• Trattamento precedente con qualsiasi agente che ha come bersaglio il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) o i recettori VEGF (VEGFR) (autorizzato o sperimentale incluso sorafenib), ad eccezione di bevacizumab.
• Craniotomia o qualsiasi altro intervento chirurgico importante, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
• Convulsioni incontrollate
• Non è consentito l'uso di farmaci antiepilettici induttori dell'enzima citocromo P450 (come fenitoina, carbamazepina o fenobarbital).
• Malattie cardiache:
• Insufficienza cardiaca congestizia > classe II New York Heart Association (NYHA) (Vedi Appendice B, o
• Angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi) o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, o
• Aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica.
• Sindrome congenita del QT lungo o assunzione di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (vedere Appendice D o http://www. Azcert.org)
• Soggetti che assumono farmaci con un rischio noto di causare torsioni di punta.
• Ipertensione di grado 3 (PAS ≥ 160 mm Hg e/o PAD ≥ 100 mm Hg nonostante la massima terapia medica)
• Aumento della lipasi di grado ≥ 2 (>1,5 x ULN),
• Eventi trombolici, embolici, venosi o arteriosi come un incidente cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi.
• Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia al momento dell'arruolamento.
• Emorragia polmonare/evento di sanguinamento >Terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE, versione 4.0) Grado 2 entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento ≥ NCI-CTCAE Grado 3 entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K (es. warfarin) o con eparine ed eparinoidi. Tuttavia, è consentita la profilassi anticoagulante come descritto di seguito:
• È consentito il warfarin a basso dosaggio (1 mg per via orale, una volta al giorno) con PT-INR ≤ 1,5 x ULN. In alcuni soggetti che assumevano warfarin mentre erano in terapia con sorafenib o capecitabina sono stati riportati rari sanguinamenti o aumenti del PT-INR. Pertanto, i soggetti che assumono warfarin in concomitanza devono essere monitorati regolarmente per eventuali variazioni di PT, PT-INR o episodi clinici di sanguinamento.
• Aspirina a basso dosaggio (≤ 100 mg al giorno).
• Infezione attiva clinicamente grave > Grado NCI-CTCAE 2.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite cronica B o C (la sicurezza e l'efficacia di sorafenib in questa popolazione di pazienti non sono state studiate).
• Tumore precedente o concomitante distinto nella sede primaria o nell'istologia dal carcinoma mammario entro 5 anni prima dell'arruolamento ECCETTO carcinoma cervicale in situ, carcinoma a cellule basali trattato, carcinoma a cellule squamose (SCC), purché diverso da SCC che coinvolge la pelle di testa e/o collo e tumori superficiali della vescica [Ta e Tis].
• Soggetti che hanno utilizzato forti induttori del CYP3A4 (p. es., fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], desametasone a una dose superiore a 16 mg al giorno per più di un giorno, o rifampicina [rifampicina], e/o rifabutina) entro 28 giorni prima della randomizzazione.
• Terapia anticancro concomitante (chemioterapia, terapia ormonale, radioterapia (diversa da quella specificata dal protocollo), chirurgia, immunoterapia, terapia biologica inclusi trastuzumab, lapatinib, bevacizumab, inibitori della tirosin-chinasi diversi da sorafenib o embolizzazione tumorale
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, qualunque sia il più lungo, prima dell'arruolamento. Ai fini di questo studio, il bevacizumab non sarà considerato terapia sperimentale.
• Incapacità di rispettare il protocollo e/o non disposto o non disponibile per le valutazioni di follow-up.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio.