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Étude de l'innocuité et de l'efficacité chez les patients atteints de tumeurs rhabdoïdes malignes (TRM) et de neuroblastome

13 novembre 2019 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude ouverte multicentrique de phase I sur LEE011 chez des patients atteints de tumeurs rhabdoïdes malignes et de neuroblastome

LEE011 est une petite molécule inhibitrice de CDK4/6. LEE011 a démontré une activité in vitro et in vivo dans les deux modèles tumoraux. L'objectif principal de cette étude était de déterminer la dose maximale tolérée (MTD) et/ou la dose recommandée pour l'expansion (RDE) chez les patients pédiatriques et de délimiter une dose clinique à utiliser dans les études futures. Cette étude devait également avoir évalué l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et les preuves préliminaires de l'activité antitumorale de LEE011 chez des patients atteints de TRM ou de neuroblastome.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

En raison d'un manque d'efficacité, le recrutement dans l'étude a été arrêté à la fin de l'escalade de dose (les sites ont été informés de l'arrêt précoce du recrutement le 7 août 2014) et la partie d'expansion de la dose n'a pas été réalisée. En raison de l'arrêt du recrutement et/ou de l'absence de réponses complètes (RC) et de réponses partielles (RP), l'analyse d'efficacité n'a été réalisée qu'en termes de TTP pour les patients traités pendant la phase d'escalade de dose à la dose maximale tolérée (DMT) et recommandée expansion de la dose (RDE).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

32

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Augsburg, Allemagne, 86156
        • Novartis Investigative Site
    • Nordrhein-Westfalen
      • Koeln, Nordrhein-Westfalen, Allemagne, 50937
        • Novartis Investigative Site
  • Australie
    • Western Australia
      • Perth, Western Australia, Australie, 6840
        • Novartis Investigative Site
  • France
      • Lyon Cedex, France, 69373
        • Novartis Investigative Site
      • Paris, France, 75231
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, France, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Royaume-Uni
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Royaume-Uni, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • California
      • San Francisco, California, États-Unis, 94143
        • UCSF Medical Center Dept of Pediatic Oncology
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30342
        • Childrens Healthcare of Atlanta Dept of Oncology
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute SC-7
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10017
        • Memorial Sloan Kettering Dept of Onc
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center Dept of Oncology
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105-2794
        • St Jude s Childrens Research Hospital Dept of Oncology

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 an à 21 ans (ADULTE, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic confirmé de MRT ou, de neuroblastome ou dans la partie d'escalade de dose, d'autres tumeurs avec des preuves documentées d'anomalies de la voie D-cycline-CDK4/6-INK4a-Rb (partie d'escalade de dose uniquement),
  • Les patients atteints d'une maladie du SNC doivent recevoir des doses stables de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant la première dose de LEE011 sans plan d'escalade.
  • Dans la partie expansion, les patients doivent avoir au moins une maladie mesurable telle que définie par RECIST v1.1.
  • Les patients doivent avoir un score de Lansky (≤ 16 ans) ou de Karnofsky (> 16 ans) d'au moins 50.

Critère d'exclusion:

  • Antécédents d'allongement de l'intervalle QTc ou QTcF > 450 ms à l'ECG de dépistage.

  • Patients avec les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

    • Créatinine sérique > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
    • Bilirubine totale > 1,5 x LSN pour l'âge
    • Alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) > 3 x LSN pour l'âge ; aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique (SGOT) sérique > 3 x LSN pour l'âge, sauf chez les patients présentant une atteinte tumorale du foie qui doivent avoir AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 5 x LSN pour l'âge. Aux fins de cette étude, la LSN pour SGPT/ALT est de 45 U/L.
  • Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des agents qui sont métabolisés principalement par le CYP3A4/5 et qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et/ou des agents qui sont connus comme étant de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4/5 sont interdits. En particulier, les antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED).
  • Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: LEE011
Médicament: LEE011
LEE011 est une petite molécule inhibitrice de CDK4/6.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux d'incidence des toxicités limitant la dose (DLT) par classe de système d'organe primaire, terme préféré et traitement
Délai: cycle 1 = 28 jours (à partir du moment de la première dose)
Un DLT a été défini comme un EI ou une valeur de laboratoire anormale cliniquement significative évaluée comme non liée à la maladie, à la progression de la maladie, à une maladie intercurrente ou à des médicaments concomitants survenus au cours des 28 premiers jours de traitement avec LEE011 et répondant à l'un des critères prédéfinis. Aux fins des décisions d'escalade de dose, les DLT ont été pris en compte et inclus dans le modèle de régression logistique bayésien (BLRM). Les patients qui n'ont pas subi de DLT au cours du premier cycle ont été considérés comme ayant eu des évaluations de sécurité suffisantes s'ils ont été observés pendant ≥ 28 jours après la première dose et ont été considérés comme ayant eu suffisamment de données de sécurité pour conclure qu'un DLT ne s'est pas produit. Les patients qui ne répondaient pas à ces exigences minimales d'évaluation de la sécurité étaient considérés comme inéligibles à la DDS. Un patient avec plusieurs DLT au sein d'une classe de systèmes d'organes primaires n'est compté qu'une seule fois dans la ligne totale.
cycle 1 = 28 jours (à partir du moment de la première dose)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global
Délai: Tous les 2 cycles (cycle = 28 jours) jusqu'à la fin du traitement, la durée maximale d'étude d'un patient était de 1311 jours
Cette analyse n'a pas été faite car il n'y avait pas de répondants.
Tous les 2 cycles (cycle = 28 jours) jusqu'à la fin du traitement, la durée maximale d'étude d'un patient était de 1311 jours
Délai de progression de la maladie (TTP) selon RECIST 1.1
Délai: Tous les 2 cycles (cycle = 28 jours) jusqu'à la fin du traitement, la durée maximale d'étude d'un patient était de 1311 jours
Le TTP a été évalué par l'investigateur, pour les patients atteints de tumeur rhabdoïde maligne (MRT) et de neuroblastome pour la dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée pour l'expansion (RDE) selon les critères RECIST 1.1 en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. Le temps jusqu'à progression (TTP) est le temps écoulé entre la date de randomisation/début du traitement et la date de l'événement défini comme la première progression documentée ou le décès dû à un cancer sous-jacent. Si un patient n'avait pas eu d'événement, le temps jusqu'à la progression était censuré à la date de la dernière évaluation adéquate de la tumeur. Au moins une augmentation de 20 % de la somme des diamètres de toutes les lésions cibles mesurées, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres de toutes les lésions cibles enregistrées au niveau de référence ou après. En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm.
Tous les 2 cycles (cycle = 28 jours) jusqu'à la fin du traitement, la durée maximale d'étude d'un patient était de 1311 jours
Durée de la réponse (DOR)
Délai: Tous les 2 cycles (cycle = 28 jours) jusqu'à la fin du traitement, la durée maximale d'étude d'un patient était de 1311 jours
Évaluer l'activité anti-tumorale de LEE011 par RECIST 1.1. Le DOR n'a pas été évalué.
Tous les 2 cycles (cycle = 28 jours) jusqu'à la fin du traitement, la durée maximale d'étude d'un patient était de 1311 jours
Paramètre pharmacocinétique (PK) : ASC0-24
Délai: 0,1, 2, 4, 8 heures après la dose Cycle 1 Jour 1 (C1D1) et Cycle 1 Jour 15 (C1D15)
L'ASC calculée à la fin d'un intervalle de dosage (tau) après une dose unique ou à l'état d'équilibre (quantité x temps x volume-1). Les paramètres PK ont été estimés à partir de profils individuels de concentration plasmatique en fonction du temps à l'aide de méthodes non compartimentales dans Phoenix WinNonlin.
0,1, 2, 4, 8 heures après la dose Cycle 1 Jour 1 (C1D1) et Cycle 1 Jour 15 (C1D15)
Paramètre pharmacocinétique (PK) : Cmax
Délai: C1D1, C1D15
La Cmax est la concentration maximale (pic) observée de médicament dans le plasma, le sang, le sérum ou d'autres fluides corporels après l'administration d'une dose unique ou à l'état d'équilibre (masse x volume-1). Les paramètres PK ont été estimés à partir de profils individuels de concentration plasmatique en fonction du temps à l'aide de méthodes non compartimentales dans Phoenix WinNonlin
C1D1, C1D15
Paramètre pharmacocinétique (PK) : Tmax
Délai: C1D1, C1D15
Tmax est le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (pic) de médicament dans le plasma, le sang, le sérum ou un autre fluide corporel après l'administration d'une dose unique ou à l'état d'équilibre (temps). Les paramètres PK ont été estimés à partir de profils individuels de concentration plasmatique en fonction du temps à l'aide de méthodes non compartimentales dans Phoenix WinNonlin.
C1D1, C1D15

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

28 mai 2013

Achèvement primaire (RÉEL)

29 juin 2017

Achèvement de l'étude (RÉEL)

29 juin 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 décembre 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 décembre 2012

Première publication (ESTIMATION)

12 décembre 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

22 novembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 novembre 2019

Dernière vérification

1 novembre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CLEE011X2102
  • 2012-004228-40 (EUDRACT_NUMBER)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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