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恶性横纹肌样瘤 (MRT) 和神经母细胞瘤患者的安全性和有效性研究

2019年11月13日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

LEE011 在恶性横纹肌样瘤和神经母细胞瘤患者中的 I 期、多中心、开放标签研究

LEE011 是 CDK4/6 的小分子抑制剂。 LEE011 已在两种肿瘤模型中证明了体外和体内活性。 本研究的主要目的是确定儿科患者的最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)，并确定未来研究中使用的临床剂量。 该研究还评估了 LEE011 在 MRT 或神经母细胞瘤患者中的安全性、耐受性、PK 和抗肿瘤活性的初步证据。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

由于缺乏疗效，该研究的入组在剂量递增结束时停止（研究中心在 2014 年 8 月 7 日提前停止入组的通知），并且未进行剂量扩展部分。 由于停止登记和/或缺乏完全反应 (CR) 和部分反应 (PR)，仅根据 TTP 对在剂量递增部分以最大耐受剂量 (MTD) 治疗的患者进行疗效分析，并推荐剂量扩展（RDE）。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

32

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Augsburg、德国、86156
        • Novartis Investigative Site
    • Nordrhein-Westfalen
      • Koeln、Nordrhein-Westfalen、德国、50937
        • Novartis Investigative Site
  • 法国
      • Lyon Cedex、法国、69373
        • Novartis Investigative Site
      • Paris、法国、75231
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex、法国、94805
        • Novartis Investigative Site
  • 澳大利亚
    • Western Australia
      • Perth、Western Australia、澳大利亚、6840
        • Novartis Investigative Site
  • 美国
    • California
      • San Francisco、California、美国、94143
        • UCSF Medical Center Dept of Pediatic Oncology
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30342
        • Childrens Healthcare of Atlanta Dept of Oncology
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana Farber Cancer Institute SC-7
    • New York
      • New York、New York、美国、10017
        • Memorial Sloan Kettering Dept of Onc
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center Dept of Oncology
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、美国、38105-2794
        • St Jude s Childrens Research Hospital Dept of Oncology
  • 英国
    • Surrey
      • Sutton、Surrey、英国、SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1年 至 21年 (成人、孩子)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • MRT 或神经母细胞瘤或剂量递增部分的确诊，其他肿瘤具有 D-cyclin-CDK4/6-INK4a-Rb 通路异常的书面证据（仅限剂量递增部分），
  • 患有中枢神经系统疾病的患者在首次服用 LEE011 之前应接受稳定剂量的类固醇治疗至少 7 天，并且没有升级计划。
  • 在扩展部分，患者必须至少患有一种由 RECIST v1.1 定义的可测量疾病。
  • 患者的 Lansky（≤ 16 岁）或 Karnofsky（> 16 岁）评分必须至少为 50。

排除标准：

  • QTc 延长或 QTcF > 450 ms 筛查心电图的既往病史。

  • 筛选期间具有以下实验室值的患者：

    • 血清肌酐 > 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)
    • 总胆红素 >1.5 x ULN 适合年龄
    • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/血清谷丙转氨酶 (SGPT) > 3 x ULN 适合年龄；天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) > 3 x 年龄正常值上限，但有肝脏肿瘤受累的患者必须有 AST/SGOT 和 ALT/SGPT ≤ 5 x 年龄正常值上限。 出于本研究的目的，SGPT/ALT 的 ULN 为 45 U/L。
  • 目前正在接受主要通过 CYP3A4/5 代谢并具有狭窄治疗窗和/或已知强诱导剂或抑制剂 CYP3A4/5 药物治疗的患者。 特别是酶诱导抗癫痫药 (EIAED)。
  • 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断会使患者不适合研究。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：北美
  • 介入模型：单组
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：LEE011
药品：LEE011
LEE011 是 CDK4/6 的小分子抑制剂。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
按主要系统器官分类、首选术语和治疗的剂量限制毒性 (DLT) 发生率
大体时间：第 1 周期 = 28 天（从第一次给药开始）
DLT 被定义为 AE 或临床显着异常实验室值，评估为与疾病、疾病进展、并发疾病或伴随药物无关，发生在 LEE011 治疗的前 28 天内，并符合任何预定义标准。 出于剂量递增决策的目的，考虑了 DLT 并将其包含在贝叶斯逻辑回归模型 (BLRM) 中。 在第一个周期期间未经历 DLT 的患者如果在首次给药后被观察 ≥ 28 天，则被认为具有足够的安全性评估，并且被认为具有足够的安全性数据来得出没有发生 DLT 的结论。 不符合这些最低安全性评估要求的患者被视为不符合 DDS 的资格。 在一个主要系统器官类别中具有多个 DLT 的患者在总行中仅计数一次。
第 1 周期 = 28 天（从第一次给药开始）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
总体反应率
大体时间：每 2 个周期（周期 = 28 天）直至治疗结束，患者接受研究的最长时间为 1311 天
由于没有响应者，因此未进行此分析。
每 2 个周期（周期 = 28 天）直至治疗结束，患者接受研究的最长时间为 1311 天
根据 RECIST 1.1 的疾病进展时间 (TTP)
大体时间：每 2 个周期（周期 = 28 天）直至治疗结束，患者接受研究的最长时间为 1311 天
对于恶性横纹肌样瘤 (MRT) 和神经母细胞瘤患者，根据 RECIST 1.1 标准使用 Kaplan-Meier 方法对 TTP 进行综合最大耐受剂量 (MTD) 和推荐剂量扩展 (RDE) 评估。 进展时间 (TTP) 是从随机化/治疗开始日期到事件日期的时间，事件定义为首次记录的进展或因潜在癌症导致的死亡。 如果患者没有发生事件，则进展时间在最后一次充分的肿瘤评估之日截尾。 所有测量的目标病灶的直径总和至少增加 20%，以基线时或之后记录的所有目标病灶的最小直径总和作为参考。 除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加至少 5 毫米。
每 2 个周期（周期 = 28 天）直至治疗结束，患者接受研究的最长时间为 1311 天
缓解持续时间 (DOR)
大体时间：每 2 个周期（周期 = 28 天）直至治疗结束，患者接受研究的最长时间为 1311 天
通过 RECIST 1.1 评估 LEE011 的抗肿瘤活性。 未评估 DOR。
每 2 个周期（周期 = 28 天）直至治疗结束，患者接受研究的最长时间为 1311 天
药代动力学 (PK) 参数：AUC0-24
大体时间：第 1 周期第 1 天 (C1D1) 和第 1 周期第 15 天 (C1D15) 给药后 0,1, 2, 4, 8 小时
AUC 计算到单剂量或稳态（量 x 时间 x 体积-1）后的给药间隔 (tau) 结束。 PK 参数是在 Phoenix WinNonlin 中使用非隔室方法从个体血浆浓度-时间曲线估计的。
第 1 周期第 1 天 (C1D1) 和第 1 周期第 15 天 (C1D15) 给药后 0,1, 2, 4, 8 小时
药代动力学 (PK) 参数：Cmax
大体时间：C1D1, C1D15
Cmax 是单剂量给药后或在稳态（质量 x 体积-1）下观察到的最大（峰值）血浆、血液、血清或其他体液药物浓度。 PK 参数是在 Phoenix WinNonlin 中使用非隔室方法根据个体血浆浓度-时间曲线估算的
C1D1, C1D15
药代动力学 (PK) 参数：Tmax
大体时间：C1D1, C1D15
Tmax 是单剂量给药后或达到稳态（时间）后达到最大（峰值）血浆、血液、血清或其他体液药物浓度的时间。 PK 参数是在 Phoenix WinNonlin 中使用非隔室方法从个体血浆浓度-时间曲线估计的。
C1D1, C1D15

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Novartis Pharmaceuticals

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年5月28日

初级完成 (实际的)

2017年6月29日

研究完成 (实际的)

2017年6月29日

研究注册日期

首次提交

2012年12月6日

首先提交符合 QC 标准的

2012年12月11日

首次发布 (估计)

2012年12月12日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年11月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2019年11月13日

最后验证

2019年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CLEE011X2102
  • 2012-004228-40 (EUDRACT_NUMBER 个)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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