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Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit bösartigen Rhabdoidtumoren (MRT) und Neuroblastom

13. November 2019 aktualisiert von: Novartis Pharmaceuticals

Eine multizentrische Open-Label-Studie der Phase I zu LEE011 bei Patienten mit bösartigen rhabdoiden Tumoren und Neuroblastom

LEE011 ist ein niedermolekularer Inhibitor von CDK4/6. LEE011 hat in beiden Tumormodellen In-vitro- und In-vivo-Aktivität gezeigt. Der Hauptzweck dieser Studie bestand darin, die maximal tolerierte Dosis (MTD) und/oder die empfohlene Dosis zur Expansion (RDE) bei pädiatrischen Patienten zu bestimmen und eine klinische Dosis festzulegen, die in zukünftigen Studien verwendet werden soll. Diese Studie sollte auch die Sicherheit, Verträglichkeit, PK und vorläufige Beweise für die Antitumoraktivität von LEE011 bei Patienten mit MRT oder Neuroblastom bewerten.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Aufgrund mangelnder Wirksamkeit wurde die Aufnahme in die Studie am Ende der Dosiseskalation abgebrochen (die Zentren wurden am 7. August 2014 über den vorzeitigen Aufnahmestopp informiert) und der Dosiserweiterungsteil wurde nicht durchgeführt. Aufgrund der gestoppten Rekrutierung und/oder des Fehlens von vollständigem Ansprechen (CR) und partiellem Ansprechen (PR) wurde die Wirksamkeitsanalyse in Bezug auf die TTP nur für die Patienten durchgeführt, die während des Dosiseskalationsteils mit der maximal verträglichen Dosis (MTD) behandelt und empfohlen wurden Dosisexpansion (RDE).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

32

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
    • Western Australia
      • Perth, Western Australia, Australien, 6840
        • Novartis Investigative Site
  • Deutschland
      • Augsburg, Deutschland, 86156
        • Novartis Investigative Site
    • Nordrhein-Westfalen
      • Koeln, Nordrhein-Westfalen, Deutschland, 50937
        • Novartis Investigative Site
  • Frankreich
      • Lyon Cedex, Frankreich, 69373
        • Novartis Investigative Site
      • Paris, Frankreich, 75231
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, Frankreich, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Vereinigte Staaten
    • California
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94143
        • UCSF Medical Center Dept of Pediatic Oncology
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30342
        • Childrens Healthcare of Atlanta Dept of Oncology
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute SC-7
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10017
        • Memorial Sloan Kettering Dept of Onc
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Vereinigte Staaten, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center Dept of Oncology
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Vereinigte Staaten, 38105-2794
        • St Jude s Childrens Research Hospital Dept of Oncology
  • Vereinigtes Königreich
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Vereinigtes Königreich, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Jahr bis 21 Jahre (ERWACHSENE, KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Bestätigte Diagnose von MRT oder Neuroblastom oder im Dosiseskalationsteil, andere Tumore mit dokumentiertem Nachweis von Anomalien des D-Cyclin-CDK4/6-INK4a-Rb-Signalwegs (nur Dosiseskalationsteil),
  • Patienten mit ZNS-Erkrankungen sollten mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von LEE011 stabile Dosen von Steroiden einnehmen, ohne Pläne für eine Eskalation.
  • Im Erweiterungsteil müssen die Patienten mindestens eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 haben.
  • Die Patienten müssen einen Lansky- (≤ 16 Jahre) oder Karnofsky-Score (> 16 Jahre) von mindestens 50 haben.

Ausschlusskriterien:

  • QTc-Verlängerung in der Vorgeschichte oder QTcF > 450 ms beim Screening-EKG.

  • Patienten mit folgenden Laborwerten beim Screening:

    • Serumkreatinin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
    • Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN für das Alter
    • Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) > 3 x ULN für das Alter; Aspartataminotransferase (AST)/Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) > 3 x ULN für das Alter, außer bei Patienten mit Tumorbeteiligung der Leber, die AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 5 x ULN für das Alter haben müssen. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT/ALT 45 U/L.
  • Patienten, die derzeit eine Behandlung mit Wirkstoffen erhalten, die überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden und eine enge therapeutische Breite haben, und/oder Wirkstoffe, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 sind, sind verboten. Insbesondere enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs).
  • Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Studie ungeeignet machen würden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: LEE011
Arzneimittel: LEE011
LEE011 ist ein niedermolekularer Inhibitor von CDK4/6.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Inzidenzrate dosisbegrenzender Toxizitäten (DLTs) nach primärer Systemorganklasse, bevorzugter Dauer und Behandlung
Zeitfenster: Zyklus 1 = 28 Tage (ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis)
Ein DLT war definiert als ein UE oder klinisch signifikanter abnormaler Laborwert, der als nicht im Zusammenhang mit Krankheit, Krankheitsverlauf, interkurrenten Erkrankungen oder Begleitmedikationen beurteilt wurde, der innerhalb der ersten 28 Tage der Behandlung mit LEE011 auftrat und eines der vordefinierten Kriterien erfüllte. Zum Zweck der Dosiseskalationsentscheidungen wurden DLTs berücksichtigt und in das Bayessche logistische Regressionsmodell (BLRM) aufgenommen. Bei Patienten, bei denen während des ersten Zyklus keine DLT auftrat, wurde davon ausgegangen, dass ausreichende Sicherheitsbewertungen durchgeführt wurden, wenn sie ≥ 28 Tage nach der ersten Dosis beobachtet wurden und davon ausgegangen wurde, dass sie über genügend Sicherheitsdaten verfügten, um zu dem Schluss zu kommen, dass keine DLT auftrat. Patienten, die diese Mindestanforderungen an die Sicherheitsbewertung nicht erfüllten, wurden als für die DDS nicht geeignet angesehen. Ein Patient mit mehreren DLTs innerhalb einer primären Systemorganklasse wird nur einmal in der Gesamtzeile gezählt.
Zyklus 1 = 28 Tage (ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtantwortrate
Zeitfenster: Alle 2 Zyklen (Zyklus = 28 Tage) bis zum Ende der Behandlung betrug die maximale Studiendauer eines Patienten 1311 Tage
Diese Analyse wurde nicht durchgeführt, da es keine Responder gab.
Alle 2 Zyklen (Zyklus = 28 Tage) bis zum Ende der Behandlung betrug die maximale Studiendauer eines Patienten 1311 Tage
Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit (TTP) Gemäß RECIST 1.1
Zeitfenster: Alle 2 Zyklen (Zyklus = 28 Tage) bis zum Ende der Behandlung betrug die maximale Studiendauer eines Patienten 1311 Tage
Die TTP wurde pro Prüfarzt für die Patienten mit malignem Rhabdoidtumor (MRT) und Neuroblastom für die gepoolte maximal tolerierte Dosis (MTD) und die empfohlene Dosis für die Expansion (RDE) gemäß den RECIST 1.1-Kriterien unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode bewertet. Die Zeit bis zur Progression (TTP) ist die Zeit vom Datum der Randomisierung/Beginn der Behandlung bis zum Datum des Ereignisses, definiert als die erste dokumentierte Progression oder der Tod aufgrund einer zugrunde liegenden Krebserkrankung. Wenn bei einem Patienten kein Ereignis aufgetreten war, wurde die Zeit bis zur Progression zum Datum der letzten adäquaten Tumorbeurteilung zensiert. Mindestens 20 % Zunahme der Summe der Durchmesser aller gemessenen Zielläsionen, wobei die kleinste Summe der Durchmesser aller Zielläsionen, die bei oder nach der Grundlinie aufgezeichnet wurden, als Referenz genommen wird. Neben der relativen Steigerung von 20 % muss die Summe auch eine absolute Steigerung von mindestens 5 mm aufweisen.
Alle 2 Zyklen (Zyklus = 28 Tage) bis zum Ende der Behandlung betrug die maximale Studiendauer eines Patienten 1311 Tage
Dauer des Ansprechens (DOR)
Zeitfenster: Alle 2 Zyklen (Zyklus = 28 Tage) bis zum Ende der Behandlung betrug die maximale Studiendauer eines Patienten 1311 Tage
Bewerten Sie die Antitumoraktivität von LEE011 nach RECIST 1.1. DOR wurde nicht bewertet.
Alle 2 Zyklen (Zyklus = 28 Tage) bis zum Ende der Behandlung betrug die maximale Studiendauer eines Patienten 1311 Tage
Pharmakokinetik (PK) Parameter: AUC0-24
Zeitfenster: 0,1, 2, 4, 8 Stunden nach Einnahme Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) und Zyklus 1 Tag 15 (C1D15)
Die AUC, berechnet bis zum Ende eines Dosierungsintervalls (tau) nach einer Einzeldosis oder im Steady-State (Menge x Zeit x Volumen-1). PK-Parameter wurden anhand individueller Plasmakonzentrations-Zeit-Profile unter Verwendung von Nicht-Kompartiment-Methoden in Phoenix WinNonlin geschätzt.
0,1, 2, 4, 8 Stunden nach Einnahme Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) und Zyklus 1 Tag 15 (C1D15)
Pharmakokinetik (PK) Parameter: Cmax
Zeitfenster: C1D1, C1D15
Cmax ist die maximal (Spitze) beobachtete Arzneimittelkonzentration in Plasma, Blut, Serum oder anderen Körperflüssigkeiten nach Verabreichung einer Einzeldosis oder im Steady-State (Masse x Volumen – 1). PK-Parameter wurden anhand individueller Plasmakonzentrations-Zeit-Profile unter Verwendung von Nicht-Kompartiment-Methoden in Phoenix WinNonlin geschätzt
C1D1, C1D15
Pharmakokinetik (PK) Parameter: Tmax
Zeitfenster: C1D1, C1D15
Tmax ist die Zeit bis zum Erreichen der maximalen (Spitzen-)Arzneistoffkonzentration im Plasma, Blut, Serum oder einer anderen Körperflüssigkeit nach Verabreichung einer Einzeldosis oder im Steady-State (Zeit). PK-Parameter wurden anhand individueller Plasmakonzentrations-Zeit-Profile unter Verwendung von Nicht-Kompartiment-Methoden in Phoenix WinNonlin geschätzt.
C1D1, C1D15

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

28. Mai 2013

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

29. Juni 2017

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

29. Juni 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. Dezember 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. Dezember 2012

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

12. Dezember 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

22. November 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

13. November 2019

Zuletzt verifiziert

1. November 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CLEE011X2102
  • 2012-004228-40 (EUDRACT_NUMBER)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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