Traiter et prolonger le traitement avec 0,5 mg de ranibizumab par rapport au traitement mensuel avec 0,5 mg de ranibizumab (T-REX)

Cet essai comparera les résultats de 2 cohortes, avec des intervalles de traitement différents, pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de l'IVT du ranibizumab pour le traitement de la DMLA humide. Plus précisément, cet essai évaluera la capacité à réduire le nombre de visites et de traitements IVT au ranibizumab nécessaires tout en maintenant une macula sans exsudation. Les sujets des deux cohortes seront suivis pendant un total de 156 semaines.

Cohorte A (bras témoin, mensuel, n = 20) Les sujets recevront un traitement mensuel de IVT 0,5 mg de ranibizumab du jour 0 à la semaine 100. Le traitement mensuel est défini comme tous les 28 jours (±7 jours). L'administration ne doit pas avoir lieu plus tôt que 21 jours après le traitement précédent.

Semaine 104 - Semaine 156 À partir de la semaine 104, les sujets seront vus tous les mois et traités par IVT ranibizumab pro re nata (PRN) sur la base de critères de retraitement prédéfinis.

Critères de retraitement pour la phase PRN

Le retraitement sera initié si l'un des critères suivants est rempli :

• Présence de tout liquide intrarétinien ou sous-rétinien anormal sur SD-OCT haute résolution.
• Présence d'une nouvelle hémorragie intrarétinienne ou sous-rétinienne liée à la DMLA à l'examen.
• Perte de 10 lettres de la visite précédente, liée à la DMLA humide active de l'avis de l'investigateur traitant

Cohorte B (bras de comparaison, TREX, n = 40) Les sujets recevront un minimum de 3 IVT consécutives à 0,5 mg de ranibizumab (visites 2, 4 et 5). À partir de la semaine 8, si un sujet a atteint une macula "sèche" ; les signes d'exsudation active ont été résolus à la fois par l'examen ophtalmique et l'évaluation SD-OCT, ils commenceront un protocole de traitement et d'extension.

Pour qu'une macula soit considérée comme « sèche », elle doit répondre aux deux critères suivants :

1. Résolution du liquide intrarétinien et sous-rétinien
2. Résolution de toutes les hémorragies sous-rétiniennes liées à la DMLA exsudative active

La résolution des décollements épithéliaux pigmentaires (PED) n'est pas nécessaire pour qu'une macula soit considérée comme "sèche". Les petites zones kystiques intrarétiniennes observées en SD-OCT sont acceptables et la macula correspondante peut être considérée comme sèche. Les critères pour ceux-ci sont spécifiques; voir les images de référence (annexe D) pour des exemples d'espaces kystiques intrarétiniens acceptables. Lorsque les kystes décrits à l'annexe D sont présents, la macula doit être considérée comme sèche et doit être notée sur l'interprétation SD-OCT. En outre, un épaississement rétinien accru minimal sur SD-OCT sans liquide exsudatif intrarétinien ou sous-rétinien définitif peut être observé et la macula correspondante sera considérée comme sèche.

Une fois qu'une macula "sèche" est obtenue, l'intervalle entre les visites est alors allongé par incréments de 2 semaines, à chaque visite la macula est "sèche". Le ranibizumab IVT sera administré à chaque visite, au plus tôt 7 jours avant la date cible et au plus tard 7 jours après la date cible ; l'intervalle entre les visites est individualisé en fonction de la réponse de chaque patient au traitement. L'intervalle entre les injections ne dépassera pas 12 semaines

Après qu'un sujet est prolongé au-delà de 4 semaines et développe une activité pathologique exsudative récurrente, l'œil est traité et l'intervalle de traitement pour la visite suivante est réduit de 2 semaines, par rapport à l'intervalle de traitement précédent. L'intervalle entre les traitements sera réduit par intervalles de 2 semaines jusqu'à ce qu'une macula sèche soit à nouveau établie. Une fois qu'une macula sèche est à nouveau atteinte, l'intervalle entre les visites sera prolongé d'intervalles d'une semaine, au lieu d'intervalles de 2 semaines.

Par exemple : si une activité exsudative récurrente de la maladie est détectée après un intervalle de 8 semaines, l'œil est traité et l'intervalle pour la prochaine visite est réduit à 6 semaines ; si la macula est ensuite sèche après l'intervalle de 6 semaines, l'intervalle est porté à 7 semaines. Si la macula est ensuite sèche après l'intervalle de 7 semaines, l'intervalle est porté à 8 semaines, etc.

Une fois qu'un œil est prolongé d'intervalles d'une semaine, si une maladie exsudative récurrente est à nouveau détectée, l'intervalle de traitement pour la visite suivante est réduit d'une semaine par rapport à l'intervalle de traitement précédent, et continuera à être diminué d'intervalles d'une semaine jusqu'à ce qu'il soit sec ou que l'intervalle de 4 semaines soit atteint. Une fois qu'une macula sèche est à nouveau établie, l'intervalle le plus récent entre les traitements est maintenu pour une visite supplémentaire ; si la macula reste sèche à ce moment, l'intervalle sera alors prolongé par paliers d'une semaine.

Si un œil présente une activité pathologique exsudative récurrente 3 fois à un intervalle donné et est incapable de se prolonger au-delà de cet intervalle, l'œil continuera le traitement à l'intervalle plus court suivant pendant 3 visites consécutives. Après ces 3 visites, l'intervalle entre les visites sera à nouveau allongé d'une semaine d'intervalle, tandis que la macula reste "sèche". Si l'œil présente une activité pathologique exsudative récurrente, l'intervalle sera diminué par intervalles d'une semaine jusqu'à ce que la macula soit à nouveau "sèche". L'œil continuera ensuite le traitement à cet intervalle pendant 3 visites consécutives avant de prolonger à nouveau d'une semaine. Ce schéma de répétition de 3 visites au même intervalle "sec" sera répété à chaque fois après que l'œil soit devenu "humide" avant de tenter à nouveau une autre extension d'une semaine.

Preuve d'activité exsudative récurrente

Les preuves cliniques d'activité récurrente de la maladie exsudative nécessitant de réduire l'intervalle entre les traitements comprennent l'un des éléments suivants :

1. Preuve de liquide sous-rétinien ou intrarétinien sur SD-OCT qui n'est pas classé comme petites zones kystiques intrarétiniennes non liées à la DMLA exsudative active (annexe D) ou augmentation minimale de l'épaississement rétinien par SD-OCT sans liquide intrarétinien ou sous-rétinien définitif
2. Nouvelle hémorragie maculaire liée à une DMLA exsudative active.
3. ETDRS VA perte de 5 lettres par rapport à la mesure précédente en raison du processus néovasculaire de la DMLA avec preuve SD-OCT correspondante de liquide dans la macula.
4. Augmentation de CRT de 50 microns due à une DMLA exsudative active.

La présence isolée d'un DEP, ou l'élargissement d'un DEP, ne constitue pas une preuve d'activité exsudative de la maladie.

Si un œil présente une diminution de l'AV ETDRS ≥ 4 lignes (20 lettres) ou une hémorragie maculaire sous-rétinienne de 1DD ou plus, à tout moment de l'essai, le sujet sera ensuite traité avec du ranibizumab toutes les 4 semaines.

Semaine 104 - Semaine 156 À partir de la semaine 104, les sujets qui ont atteint une macula "sèche", à l'intervalle de 12 semaines, seront vus mensuellement et traités pro re nata (PRN) sur la base de critères de retraitement prédéfinis. Les visites d'étude doivent être programmées tous les 28 (± 7) jours par rapport à la date de la visite de la semaine 104.

Critères de retraitement pour la phase PRN

Le retraitement sera initié si l'un des critères suivants est rempli :

• Présence de tout liquide intrarétinien ou sous-rétinien anormal sur SD-OCT haute résolution.
• Présence d'une nouvelle hémorragie intrarétinienne ou sous-rétinienne liée à la DMLA à l'examen.
• Perte de 10 lettres de la visite précédente, liée à la DMLA humide active de l'avis de l'investigateur traitant

À partir de la semaine 104, les sujets qui n'ont PAS atteint l'extension de l'intervalle de traitement de 12 semaines poursuivront le protocole de traitement et d'extension. À tout moment pendant les semaines 104 à 156, si un sujet atteint une macula "sèche", à l'intervalle de 12 semaines, il commencera immédiatement un traitement PRN mensuel sur la base de critères de retraitement prédéfinis. Les visites d'étude doivent être programmées tous les 28 (± 7) jours, par rapport à la date à laquelle l'intervalle de 12 semaines est atteint. Les sujets ne seront pas traités lors de la visite où ils atteignent l'intervalle de 12 semaines (il s'agit de la date à laquelle le traitement PRN commencera).