Léčba a prodlužování léčby 0,5 mg ranibizumabu vs měsíční léčba 0,5 mg ranibizumabu (T-REX)

Tato studie bude porovnávat výsledky 2 kohort s různými léčebnými intervaly za účelem posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti IVT ranibizumabu pro léčbu vlhké formy AMD. Konkrétně tato studie vyhodnotí schopnost snížit počet návštěv a IVT léčby ranibizumabem, které jsou potřeba, a to vše při zachování makuly bez exsudace. Subjekty v obou kohortách budou sledovány po dobu celkem 156 týdnů.

Kohorta A (kontrolní rameno, měsíčně, n=20) Subjekty budou dostávat měsíční léčbu IVT 0,5 mg ranibizumabu od dne 0 do týdne 100. Měsíční léčba je definována jako každých 28 dní (±7 dní). K dávkování by nemělo dojít dříve než 21 dní po předchozí léčbě.

Týden 104 - týden 156 Počínaje týdnem 104 budou jedinci sledováni měsíčně a léčeni IVT ranibizumabem pro re nata (PRN) na základě předem definovaných kritérií opětovné léčby.

Kritéria opětovného ošetření pro fázi PRN

Opakovaná léčba bude zahájena, pokud bude splněno kterékoli z následujících kritérií:

• Přítomnost jakékoli abnormální intraretinální nebo subretinální tekutiny na SD-OCT s vysokým rozlišením.
• Přítomnost nového intraretinálního nebo subretinálního krvácení souvisejícího s AMD při vyšetření.
• Ztráta 10 písmen z předchozí návštěvy související s aktivní vlhkou AMD podle názoru ošetřujícího výzkumníka

Kohorta B (srovnávací rameno, TREX, n=40) Subjekty dostanou minimálně 3 po sobě jdoucí IVT 0,5 mg ranibizumabu (návštěvy 2, 4 a 5). Počínaje týdnem 8, pokud subjekt dosáhl "suché" makuly; známky aktivní exsudace vymizely jak oftalmologickým vyšetřením, tak SD-OCT hodnocením, zahájí protokol Treat and Extend.

Aby byla makula považována za „suchou“, musí splňovat obě následující kritéria:

1. Rozlišení intraretinální a subretinální tekutiny
2. Řešení všech subretinálních krvácení souvisejících s aktivní exsudativní AMD

Aby byla makula považována za „suchou“, není nutné rozlišení odchlípení pigmentového epitelu (PED). Malé intraretinální cystické oblasti pozorované na SD-OCT jsou přijatelné a odpovídající makulu lze považovat za suchou. Kritéria pro ně jsou specifická; příklady přijatelných intraretinálních cystických prostorů naleznete v referenčních snímcích (příloha D). Jsou-li přítomny cysty popsané v příloze D, makula by měla být považována za suchou a měla by být zaznamenána při interpretaci SD-OCT. Rovněž lze pozorovat minimální zvýšené ztluštění sítnice na SD-OCT bez definitivní intraretinální nebo subretinální exsudativní tekutiny a odpovídající makula bude považována za suchou.

Jakmile je dosaženo „suché“ makuly, interval mezi návštěvami se pak prodlužuje o 2týdenní přírůstky, při každé návštěvě je makula „suchá“. IVT ranibizumab bude poskytnut při každé návštěvě, ne dříve než 7 dní před cílovým datem a nejpozději 7 dní po cílovém datu; interval mezi návštěvami je individualizován na základě odpovědi každého pacienta na léčbu. Interval mezi injekcemi nepřesáhne 12 týdnů

Poté, co se subjekt prodlouží na více než 4 týdny a vyvine se u něj rekurentní aktivita exsudativního onemocnění, je oko ošetřeno a léčebný interval pro další návštěvu se zkrátí o 2 týdny ve srovnání s předchozím léčebným intervalem. Interval mezi ošetřeními se zkrátí o 2týdenní intervaly, dokud se opět neustaví suchá makula. Jakmile bude opět dosaženo suché makuly, interval mezi návštěvami se prodlouží o 1 týdenní intervaly namísto 2 týdenních intervalů.

Například: Pokud je po 8týdenním intervalu zjištěna rekurentní aktivita exsudativního onemocnění, oko je ošetřeno a interval pro další návštěvu je zkrácen na 6 týdnů; pokud je makula po 6týdenním intervalu suchá, interval se prodlužuje na 7 týdnů. Pokud je makula po 7týdenním intervalu suchá, prodlužuje se interval na 8 týdnů atd.

Jakmile je oko prodlouženo o 1 týdenní intervaly, pokud je znovu detekováno recidivující exsudativní onemocnění, léčebný interval pro další návštěvu se zkrátí o 1 týden ve srovnání s předchozím léčebným intervalem a bude se dále zkracovat o 1 týdenní intervaly dokud není dosaženo suchého nebo 4týdenního intervalu. Jakmile se znovu vytvoří suchá makula, poslední interval mezi ošetřeními se zachová pro jednu další návštěvu; pokud v tuto dobu zůstane makula suchá, interval se pak prodlouží o 1 týdenní přírůstky.

Pokud oko vykazuje rekurentní aktivitu exsudativního onemocnění 3krát v daném intervalu a není schopno tento interval překročit, oko bude pokračovat v léčbě v dalším kratším intervalu po dobu 3 po sobě jdoucích návštěv. Po těchto 3 návštěvách se interval mezi návštěvami opět prodlouží o 1 týdenní intervaly, přičemž makula zůstává „na suchu“. Pokud oko vykazuje rekurentní aktivitu exsudativního onemocnění, interval se zkracuje o 1 týdenní intervaly, dokud není makula opět "suchá". Oko pak bude pokračovat v léčbě v tomto intervalu 3 po sobě jdoucí návštěvy, než se opět prodlouží o 1 týden. Tento vzor opakování 3 návštěv ve stejném intervalu „na sucho“ se bude opakovat pokaždé, když se oko „namočí“, než se znovu pokusí o další 1 týdenní prodloužení.

Důkaz opakující se exsudativní aktivity

Klinické důkazy rekurentní aktivity exsudativního onemocnění vyžadující zkrácení intervalu mezi ošetřeními zahrnují některý z následujících:

1. Důkaz subretinální nebo intraretinální tekutiny na SD-OCT, která není klasifikována jako malé intraretinální cystické oblasti nesouvisející s aktivní exsudativní AMD (příloha D) nebo minimální zvýšené ztluštění sítnice pomocí SD-OCT bez definitivní intraretinální nebo subretinální tekutiny
2. Nové makulární krvácení související s aktivní exsudativní AMD.
3. ETDRS VA ztráta 5 písmen z předchozího měření v důsledku procesu neovaskulárního onemocnění AMD s odpovídajícím SD-OCT průkazem tekutiny v makule.
4. Zvýšení CRT o 50 mikronů v důsledku aktivní exsudativní AMD.

Izolovaná přítomnost PED nebo zvětšení PED nepředstavuje důkaz exsudativní aktivity onemocnění.

Pokud má oko pokles ETDRS VA o ≥ 4 řádky (20 písmen) nebo subretinální makulární krvácení 1DD nebo větší, v kterémkoli okamžiku studie bude subjekt následně léčen ranibizumabem každé 4 týdny.

Týden 104 - Týden 156 Počínaje 104. týdnem budou jedinci, kteří dosáhli "suché" makuly, ve 12týdenním intervalu měsíčně pozorováni a léčeni pro re nata (PRN) na základě předem definovaných kritérií opětovného léčení. Studijní návštěvy by měly být naplánovány na každých 28 (±7) dní vzhledem k datu návštěvy ve 104. týdnu.

Kritéria opětovného ošetření pro fázi PRN

Opakovaná léčba bude zahájena, pokud bude splněno kterékoli z následujících kritérií:

• Přítomnost jakékoli abnormální intraretinální nebo subretinální tekutiny na SD-OCT s vysokým rozlišením.
• Přítomnost nového intraretinálního nebo subretinálního krvácení souvisejícího s AMD při vyšetření.
• Ztráta 10 písmen z předchozí návštěvy související s aktivní vlhkou AMD podle názoru ošetřujícího výzkumníka

Počínaje 104. týdnem budou subjekty, které NEDOSÁHLY prodloužení na 12týdenní léčebný interval, pokračovat v protokolu léčby a prodloužení. Kdykoli během 104. až 156. týdne, pokud subjekt dosáhne "suché" makuly, ve 12týdenním intervalu okamžitě zahájí měsíční léčbu PRN na základě předem definovaných kritérií opětovného léčení. Studijní návštěvy by měly být naplánovány na každých 28 (±7) dní, vzhledem k datu, kdy je dosaženo 12týdenního intervalu. Subjekty nebudou léčeny při návštěvě, kdy dosáhnou 12týdenního intervalu (toto je datum zahájení léčby PRN).