Leczenie i przedłużenie leczenia 0,5 mg ranibizumabu w porównaniu z comiesięcznym leczeniem 0,5 mg ranibizumabu (T-REX)

W tym badaniu porównane zostaną wyniki 2 kohort, z różnymi odstępami czasu leczenia, w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności IVT ranibizumabu w leczeniu wysiękowej postaci AMD. Konkretnie, to badanie oceni zdolność do zmniejszenia liczby wizyt i potrzebnych zabiegów IVT ranibizumabem przy jednoczesnym utrzymaniu plamki wolnej od wysięku. Osoby z obu kohort będą obserwowane łącznie przez 156 tygodni.

Kohorta A (ramię kontrolne, co miesiąc, n=20) Pacjenci będą otrzymywać co miesiąc leczenie IVT 0,5 mg ranibizumabu od dnia 0 do tygodnia 100. Leczenie miesięczne definiuje się jako co 28 dni (±7 dni). Dawkowanie nie powinno nastąpić wcześniej niż 21 dni po poprzednim zabiegu.

Tydzień 104 – Tydzień 156 Począwszy od tygodnia 104. pacjenci będą przyjmowani co miesiąc i leczeni ranibizumabem prorenata (PRN) IVT w oparciu o wcześniej określone kryteria ponownego leczenia.

Kryteria ponownego leczenia dla fazy PRN

Ponowne leczenie zostanie rozpoczęte, jeśli zostanie spełnione którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Obecność jakiegokolwiek nieprawidłowego płynu śródsiatkówkowego lub podsiatkówkowego w wysokiej rozdzielczości SD-OCT.
• Obecność nowego krwotoku śródsiatkówkowego lub podsiatkówkowego związanego z AMD podczas badania.
• Utrata 10 liter z poprzedniej wizyty, związana z aktywną wysiękową postacią AMD w opinii prowadzącego badanie

Kohorta B (ramię porównawcze, TREX, n=40) Pacjenci otrzymają co najmniej 3 kolejne IVT 0,5 mg ranibizumabu (wizyty 2, 4 i 5). Począwszy od tygodnia 8, jeśli pacjent osiągnął „suchą” plamkę; objawy aktywnego wysięku ustąpią zarówno w badaniu okulistycznym, jak i ocenie SD-OCT, rozpoczną protokół leczenia i przedłużenia.

Aby plamka żółta została uznana za „suszoną”, musi spełniać oba następujące kryteria:

1. Rozdzielczość płynu śródsiatkówkowego i podsiatkówkowego
2. Ustąpienie wszystkich krwotoków podsiatkówkowych związanych z aktywnym wysiękowym AMD

Rozdzielczość odwarstwień nabłonka barwnikowego (PED) nie jest wymagana, aby plamkę można było uznać za „suchą”. Małe śródsiatkówkowe obszary torbielowate obserwowane w SD-OCT są dopuszczalne, a odpowiadająca im plamka żółta może być uznana za suchą. Kryteria dla nich są specyficzne; patrz obrazy referencyjne (Załącznik D), aby zobaczyć przykłady akceptowalnych przestrzeni torbielowatych wewnątrzsiatkówkowych. Jeśli obecne są cysty opisane w Załączniku D, plamkę należy uznać za suchą i odnotować w interpretacji SD-OCT. Można również zaobserwować minimalne zwiększone pogrubienie siatkówki w SD-OCT bez ostatecznego wysięku śródsiatkówkowego lub podsiatkówkowego, a odpowiednia plamka zostanie uznana za suchą.

Po uzyskaniu „suchej” plamki, odstęp między wizytami wydłuża się o 2 tygodnie, przy każdej wizycie plamka jest „sucha”. IVT ranibizumab będzie podawany przy każdej wizycie, nie wcześniej niż 7 dni przed datą docelową i nie później niż 7 dni po dacie docelowej; odstępy między wizytami ustalane są indywidualnie w zależności od reakcji każdego pacjenta na leczenie. Odstęp między wstrzyknięciami nie powinien przekraczać 12 tygodni

Po wydłużeniu pacjenta powyżej 4 tygodni i wystąpieniu nawracającej wysiękowej aktywności choroby, oko jest leczone, a odstęp pomiędzy kolejnymi wizytami jest skracany o 2 tygodnie w porównaniu z odstępem pomiędzy poprzednimi zabiegami. Przerwa między zabiegami zostanie skrócona o 2-tygodniowe odstępy, aż do ponownego utrwalenia się suchej plamki. Po ponownym uzyskaniu suchej plamki, odstęp między wizytami zostanie wydłużony o odstępy 1-tygodniowe zamiast 2-tygodniowych.

Na przykład: jeśli po 8 tygodniach zostanie wykryta nawracająca wysiękowa aktywność choroby, oko jest leczone, a odstęp między kolejnymi wizytami zostaje skrócony do 6 tygodni; jeśli plamka żółta jest następnie sucha po 6-tygodniowej przerwie, odstęp wydłuża się do 7 tygodni. Jeśli plamka żółta jest następnie sucha po 7-tygodniowej przerwie, odstęp wydłuża się do 8 tygodni itd.

Po przedłużeniu oka o 1-tygodniowe odstępy, w przypadku ponownego wykrycia nawracającej choroby wysiękowej, odstęp między kolejnymi wizytami jest skracany o 1 tydzień w porównaniu do poprzedniego odstępu między zabiegami i będzie nadal zmniejszany o 1-tygodniowe odstępy do wyschnięcia lub do osiągnięcia 4-tygodniowej przerwy. Po ponownym ustaleniu się suchej plamki, ostatnia przerwa między zabiegami zostaje zachowana na jedną dodatkową wizytę; jeśli plamka żółta pozostanie sucha w tym czasie, przerwa zostanie przedłużona o 1 tydzień.

Jeśli oko wykazuje nawracającą aktywność choroby wysiękowej 3 razy w danym odstępie czasu i nie jest w stanie rozszerzyć się poza ten odstęp, oko będzie kontynuować leczenie w następnym krótszym odstępie czasu przez 3 kolejne wizyty. Po tych 3 wizytach odstęp między wizytami ponownie zostanie wydłużony o odstępy 1-tygodniowe, podczas gdy plamka żółta pozostaje „sucha”. Jeśli oko wykazuje nawracającą wysiękową aktywność chorobową, odstęp zostanie zmniejszony o odstępy 1-tygodniowe, aż plamka ponownie „wyschnie”. Oko będzie następnie kontynuować leczenie w tym odstępie czasu przez 3 kolejne wizyty przed ponownym przedłużeniem o 1 tydzień. Ten schemat powtarzania 3 wizyt w tym samym „suchym” odstępie będzie powtarzany za każdym razem, gdy oko stanie się „mokre”, przed kolejną próbą przedłużenia o 1 tydzień.

Dowody nawracającej aktywności wysiękowej

Kliniczne dowody nawracającej wysiękowej aktywności choroby wymagającej skrócenia odstępu między zabiegami obejmują którekolwiek z poniższych:

1. Dowody obecności płynu podsiatkówkowego lub śródsiatkówkowego w SD-OCT, które nie zostały sklasyfikowane jako małe śródsiatkówkowe obszary torbielowate niezwiązane z aktywnym wysiękowym AMD (Załącznik D) lub minimalne zwiększone pogrubienie siatkówki w badaniu SD-OCT bez definitywnego płynu śródsiatkówkowego lub podsiatkówkowego
2. Nowy krwotok plamkowy związany z aktywnym wysiękowym AMD.
3. Utrata 5 liter ETDRS VA z poprzedniego pomiaru z powodu procesu wysiękowej AMD z odpowiednim dowodem SD-OCT płynu w plamce żółtej.
4. Wzrost CRT o 50 mikronów z powodu aktywnego wysiękowego AMD.

Izolowana obecność PED lub powiększenie PED nie stanowi dowodu na wysiękową aktywność choroby.

Jeśli w dowolnym momencie badania oko ma spadek VA ETDRS o ≥ 4 linie (20 liter) lub podsiatkówkowy krwotok plamkowy o wielkości 1DD lub większej, pacjent będzie następnie leczony ranibizumabem co 4 tygodnie.

Tydzień 104 – Tydzień 156 Począwszy od Tygodnia 104 pacjenci, u których wystąpiła „suchość” plamki żółtej, w odstępie 12 tygodni będą odwiedzani co miesiąc i leczeni prorenata (PRN) w oparciu o wcześniej określone kryteria ponownego leczenia. Wizyty studyjne powinny odbywać się co 28 (±7) dni w stosunku do daty wizyty w 104. tygodniu.

Kryteria ponownego leczenia dla fazy PRN

Ponowne leczenie zostanie rozpoczęte, jeśli zostanie spełnione którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Obecność jakiegokolwiek nieprawidłowego płynu śródsiatkówkowego lub podsiatkówkowego w wysokiej rozdzielczości SD-OCT.
• Obecność nowego krwotoku śródsiatkówkowego lub podsiatkówkowego związanego z AMD podczas badania.
• Utrata 10 liter z poprzedniej wizyty, związana z aktywną wysiękową postacią AMD w opinii prowadzącego badanie

Począwszy od 104. tygodnia, osoby, które NIE osiągnęły wydłużenia 12-tygodniowego okresu leczenia, będą kontynuować protokół leczenia i przedłużenia. W dowolnym momencie w tygodniach od 104 do 156, jeśli u osobnika wystąpi „suchość” plamki żółtej, w odstępie 12 tygodni, natychmiast rozpocznie on comiesięczne leczenie PRN w oparciu o wcześniej określone kryteria ponownego leczenia. Wizyty studyjne powinny odbywać się co 28 (±7) dni, w stosunku do daty osiągnięcia 12-tygodniowej przerwy. Pacjenci nie będą leczeni na wizycie, w której osiągną odstęp 12 tygodni (jest to data rozpoczęcia leczenia PRN).