Behandeling behandelen en verlengen met 0,5 mg Ranibizumab versus maandelijkse behandeling met 0,5 mg Ranibizumab (T-REX)

Deze studie zal de resultaten van 2 cohorten, met verschillende behandelingsintervallen, vergelijken om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van IVT van ranibizumab voor de behandeling van natte LMD te beoordelen. In het bijzonder zal deze proef het vermogen evalueren om het aantal bezoeken en de benodigde IVT-behandelingen met ranibizumab te verminderen, terwijl een exsudatievrije macula behouden blijft. De proefpersonen in beide cohorten worden in totaal 156 weken gevolgd.

Cohort A (controle-arm, maandelijks, n=20) Proefpersonen krijgen van dag 0 tot week 100 een maandelijkse behandeling met IVT 0,5 mg ranibizumab. Maandelijkse behandeling wordt gedefinieerd als elke 28 dagen (±7 dagen). Dosering mag niet eerder plaatsvinden dan 21 dagen na de vorige behandeling.

Week 104 - Week 156 Vanaf week 104 zullen proefpersonen maandelijks worden gezien en behandeld met IVT ranibizumab pro re nata (PRN) op basis van vooraf gedefinieerde herbehandelingscriteria.

Herbehandelingscriteria voor PRN-fase

Herbehandeling wordt gestart als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

• Aanwezigheid van abnormale intraretinale of subretinale vloeistof op SD-OCT met hoge resolutie.
• Aanwezigheid van nieuwe intraretinale of subretinale bloeding gerelateerd aan AMD bij onderzoek.
• 10 brieven verlies van vorig bezoek, gerelateerd aan actieve natte LMD volgens de behandelend onderzoeker

Cohort B (vergelijkingsarm, TREX, n=40) Proefpersonen krijgen minimaal 3 opeenvolgende IVT 0,5 mg ranibizumab (bezoeken 2, 4 en 5). Vanaf week 8, als een proefpersoon een "droge" macula heeft bereikt; tekenen van actief exsudaat zijn verdwenen door zowel oogheelkundig onderzoek als SD-OCT-evaluatie, zullen ze beginnen met een Treat and Extend-protocol.

Om een ​​macula als "droog" te beschouwen, moet deze aan beide volgende criteria voldoen:

1. Resolutie van intraretinale en subretinale vloeistof
2. Oplossing van alle subretinale bloedingen gerelateerd aan actieve exsudatieve AMD

Het oplossen van pigmentepitheelloslatingen (PED) is niet vereist om een ​​macula als "droog" te beschouwen. Kleine intraretinale cystische gebieden waargenomen op SD-OCT zijn acceptabel en de overeenkomstige macula kan als droog worden beschouwd. De criteria hiervoor zijn specifiek; zie referentiebeelden (bijlage D) voor voorbeelden van acceptabele intraretinale cystische ruimten. Wanneer cysten zoals beschreven in bijlage D aanwezig zijn, moet de macula als droog worden beschouwd en moet deze worden genoteerd op de SD-OCT-interpretatie. Ook kan een minimaal verhoogde verdikking van het netvlies op SD-OCT worden waargenomen zonder definitieve intraretinale of subretinale exsudatieve vloeistof en zal de overeenkomstige macula als droog worden beschouwd.

Zodra een "droge" macula is bereikt, wordt het interval tussen de bezoeken verlengd met stappen van 2 weken, bij elk bezoek is de macula "droog". IVT ranibizumab zal bij elk bezoek worden toegediend, niet eerder dan 7 dagen voor de streefdatum en niet later dan 7 dagen na de streefdatum; het interval tussen bezoeken is geïndividualiseerd op basis van de reactie van elke patiënt op de behandeling. Het interval tussen de injecties mag niet langer zijn dan 12 weken

Nadat een patiënt langer dan 4 weken is behandeld en recidiverende exsudatieve ziekteactiviteit ontwikkelt, wordt het oog behandeld en wordt het behandelingsinterval voor het volgende bezoek met 2 weken verkort in vergelijking met het vorige behandelingsinterval. Het interval tussen de behandelingen wordt verminderd met intervallen van 2 weken totdat er weer een droge macula is ontstaan. Zodra er weer een droge macula is bereikt, wordt het interval tussen de bezoeken verlengd met intervallen van 1 week in plaats van intervallen van 2 weken.

Bijvoorbeeld: als terugkerende exsudatieve ziekteactiviteit wordt gedetecteerd na een interval van 8 weken, wordt het oog behandeld en wordt het interval voor het volgende bezoek teruggebracht tot 6 weken; als de macula dan droog is na het interval van 6 weken, wordt het interval verlengd tot 7 weken. Als de macula dan droog is na het interval van 7 weken, wordt het interval verlengd tot 8 weken, enz.

Als een oog eenmaal is verlengd met intervallen van 1 week en er opnieuw recidiverende exsudatieve ziekte wordt gedetecteerd, wordt het behandelingsinterval voor het volgende bezoek met 1 week verkort in vergelijking met het vorige behandelingsinterval, en zal het verder worden verlaagd met intervallen van 1 week tot droog of het interval van 4 weken is bereikt. Zodra er weer een droge macula is vastgesteld, wordt het meest recente interval tussen behandelingen aangehouden voor één extra bezoek; als de macula op dit moment droog blijft, wordt het interval verlengd met stappen van 1 week.

Als een oog 3 keer terugkerende exsudatieve ziekteactiviteit vertoont met een bepaald interval en niet in staat is verder te gaan dan dat interval, zal het oog de behandeling voortzetten met het eerstvolgende kortere interval gedurende 3 opeenvolgende bezoeken. Na deze 3 bezoeken wordt het interval tussen de bezoeken weer verlengd met intervallen van 1 week, terwijl de macula "droog" blijft. Als het oog terugkerende exsudatieve ziekteactiviteit vertoont, wordt het interval verminderd met intervallen van 1 week totdat de macula weer "droog" is. Het oog zal dan de behandeling met dit interval gedurende 3 opeenvolgende bezoeken voortzetten voordat deze weer met 1 week wordt verlengd. Dit patroon van het herhalen van 3 bezoeken met hetzelfde "droge" interval zal elke keer worden herhaald nadat het oog "nat" is geworden voordat opnieuw een verlenging van 1 week wordt geprobeerd.

Bewijs van terugkerende exsudatieve activiteit

Klinisch bewijs van terugkerende exsudatieve ziekteactiviteit die het verkorten van het interval tussen behandelingen vereist, omvat een van de volgende:

1. Bewijs van subretinale of intraretinale vloeistof op SD-OCT die niet is geclassificeerd als kleine intraretinale cystische gebieden die geen verband houden met actieve exsudatieve AMD (bijlage D) of minimale verdikking van de retina door SD-OCT zonder definitieve intraretinale of subretinale vloeistof
2. Nieuwe maculaire bloeding gerelateerd aan actieve exsudatieve AMD.
3. ETDRS VA-verlies van 5 letters van de vorige meting als gevolg van neovasculair AMD-ziekteproces met bijbehorend SD-OCT-bewijs van vocht in de macula.
4. Verhoging van CRT van 50 micron als gevolg van actieve exsudatieve AMD.

De geïsoleerde aanwezigheid van een PED, of vergroting van een PED, vormt geen bewijs van exsudatieve ziekteactiviteit.

Als een oog een ETDRS VA-afname heeft van ≥ 4 regels (20 letters) of een subretinale maculaire bloeding van 1DD of groter, op enig moment tijdens het onderzoek, zal de proefpersoon vervolgens om de 4 weken worden behandeld met ranibizumab.

Week 104 - Week 156 Vanaf week 104 zullen proefpersonen die een "droge" macula hebben bereikt, met een interval van 12 weken maandelijks worden gezien en pro-renata (PRN) worden behandeld op basis van vooraf gedefinieerde herbehandelingscriteria. Studiebezoeken dienen gepland te worden om de 28 (±7) dagen ten opzichte van de datum van het bezoek in week 104.

Herbehandelingscriteria voor PRN-fase

Herbehandeling wordt gestart als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

• Aanwezigheid van abnormale intraretinale of subretinale vloeistof op SD-OCT met hoge resolutie.
• Aanwezigheid van nieuwe intraretinale of subretinale bloeding gerelateerd aan AMD bij onderzoek.
• 10 brieven verlies van vorig bezoek, gerelateerd aan actieve natte LMD volgens de behandelend onderzoeker

Vanaf week 104 gaan proefpersonen die GEEN verlenging van het behandelinterval van 12 weken hebben bereikt, door met het behandel- en verlengprotocol. Op elk moment in week 104 tot 156, als een proefpersoon een "droge" macula bereikt, met een interval van 12 weken, zal hij onmiddellijk beginnen met de maandelijkse PRN-behandeling op basis van vooraf gedefinieerde herbehandelingscriteria. Studiebezoeken moeten elke 28 (± 7) dagen worden gepland, in verhouding tot de datum waarop het interval van 12 weken is bereikt. Proefpersonen zullen niet worden behandeld bij het bezoek waarop ze het interval van 12 weken bereiken (dit is de datum waarop de PRN-behandeling begint).