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Innocuité, tolérance et pharmacocinétique du traitement antirétroviral contenant du raltégravir chez les nourrissons, les enfants infectés par le VIH et la tuberculose

3 novembre 2021 mis à jour par: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Étude de phase I/II sur la détermination de la dose, l'innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique d'un traitement antirétroviral (TAR) contenant du raltégravir chez des nourrissons et des enfants infectés par le VIH et co-infectés par la tuberculose

Les personnes infectées par le VIH et la tuberculose (TB) doivent recevoir des médicaments qui traitent ces deux maladies de manière sûre et efficace. Cette étude a recruté des nourrissons et des enfants infectés par le VIH et la tuberculose et a évalué l'innocuité et la tolérance d'un schéma thérapeutique antirétroviral (ARV) contre le VIH contenant du raltégravir lorsqu'il est administré avec un schéma thérapeutique antituberculeux comprenant de la rifampicine. Les chercheurs de l'étude visaient à déterminer la dose la plus efficace de raltégravir pour les nourrissons et les enfants lorsqu'ils sont pris avec de la rifampicine.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les personnes infectées par le VIH risquent également d'être infectées par la tuberculose, en particulier dans de nombreux contextes aux ressources limitées, notamment en Afrique subsaharienne. La rifampicine est un médicament couramment utilisé pour traiter la tuberculose. Il existe un besoin pour des régimes de traitement du VIH qui contiennent des médicaments ARV plus récents qui sont bien tolérés et ont des interactions minimales avec les régimes de médicaments antituberculeux contenant de la rifampicine. Cette étude a recruté des nourrissons et des enfants infectés par le VIH : qui n'avaient jamais pris de médicaments ARV ou qui n'avaient pas reçu d'ARV pendant au moins 30 jours avant l'entrée dans l'étude ; et qui étaient infectés par la tuberculose et qui prenaient ou commençaient un traitement antituberculeux comprenant de la rifampicine. Le but de cette étude était d'évaluer l'innocuité et la tolérance des schémas thérapeutiques ARV contenant du raltégravir pour traiter le VIH lorsqu'ils sont administrés avec un schéma thérapeutique contenant de la rifampicine utilisé pour traiter la tuberculose chez les nourrissons et les enfants. Les chercheurs de l'étude ont également évalué la pharmacocinétique des médicaments (c'est-à-dire la façon dont les médicaments sont absorbés et transformés dans l'organisme) et ont déterminé la dose la plus efficace de raltégravir lorsqu'il est administré avec un régime antituberculeux contenant de la rifampicine.

Au cours de l'étude, les chercheurs ont surveillé en permanence les données des participants pour la sécurité et d'autres facteurs. Les chercheurs pourraient ajuster la dose de raltégravir administrée à un groupe de participants avant de recruter d'autres participants.

À l'entrée dans l'étude, les participants ont subi un examen des antécédents médicaux et des médicaments, un examen physique, une évaluation de l'observance des médicaments, un prélèvement sanguin et un prélèvement d'urine. Les participants ont reçu des comprimés de raltégravir à croquer deux fois par jour, et ils ont également pris leurs médicaments contre la tuberculose, y compris la rifampicine, et deux médicaments ARV inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) choisis par les médecins des participants. Cette étude a fourni du raltégravir aux participants ; tous les autres médicaments ont été prescrits par les médecins des participants.

Lors d'une visite d'étude aux jours 5 à 8, les participants sont restés à la clinique pendant environ 12 heures. Ils ont participé aux mêmes procédures d'étude qui se sont produites lors de la visite d'entrée, mais ils ont également fait prélever de petites quantités de sang plusieurs fois au cours des 12 heures pour mesurer la quantité de médicament dans le sang. Après la visite des jours 5 à 8, les participants ont commencé à recevoir un quatrième médicament ARV choisi par leur médecin, en plus des autres médicaments. Les participants ont continué à recevoir du raltégravir jusqu'à ce qu'ils cessent de prendre leurs médicaments contre la tuberculose. Ils ont continué à prendre le troisième médicament ARV et les deux autres médicaments ARV pendant trois mois après avoir cessé de recevoir le raltégravir et les médicaments antituberculeux.

Des visites d'étude supplémentaires ont eu lieu au jour 14, aux semaines 4 et 8, toutes les 4 semaines jusqu'à ce que le participant cesse de recevoir le raltégravir et ses médicaments antituberculeux, et 4 et 12 semaines après l'arrêt du raltégravir et des médicaments antituberculeux. Ces visites d'étude comprenaient les mêmes procédures d'étude que celles qui se sont déroulées lors de l'entrée dans l'étude. Les participants devaient participer à l'étude pour un total d'environ 4 à 9 mois.

Notez que sur les quarante (40) participants inscrits, seuls (39) participants ont reçu le traitement à l'étude (raltégravir). Le nombre total d'inscriptions pour la cohorte 1 était de treize (13) participants, avec seulement douze (12) qui ont reçu du raltégravir. Par conséquent, les résultats de cette soumission sont basés sur les 39 participants qui ont reçu du raltégravir.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

40

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Afrique du Sud
    • Gauteng
      • Johannesburg, Gauteng, Afrique du Sud, 1862
        • Soweto IMPAACT CRS
      • Johannesburg, Gauteng, Afrique du Sud, 2001
        • Wits RHI Shandukani Research Centre CRS
    • Western Cape Province
      • Cape Town, Western Cape Province, Afrique du Sud, 7505
        • Desmond Tutu TB Centre - Stellenbosch University (DTTC-SU) CRS
      • Cape Town, Western Cape Province, Afrique du Sud, 7505
        • Famcru Crs

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

4 semaines à 11 ans (ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Poids supérieur ou égal à 3,5 kg à l'entrée
  • La confirmation de l'infection par le VIH-1 a été définie comme des résultats positifs de deux échantillons prélevés à des moments différents. Tous les échantillons testés doivent être du sang total, du sérum ou du plasma. Pour les études menées dans le cadre d'un nouveau médicament expérimental (IND), toutes les méthodes de test doivent être approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) si elles sont disponibles. Si des méthodes approuvées par la FDA ne sont pas disponibles, les méthodes de test doivent être vérifiées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire clinique (GCLP) et approuvées par le centre de laboratoire IMPAACT (International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials). Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole.
  • Naïf de traitement ARV ou n'ayant pas reçu d'ARV depuis au moins 30 jours avant l'entrée. Remarque : Les participants ayant déjà été exposés aux ARV pour la prévention de la transmission mère-enfant (PTME) ou le traitement - quelle que soit la durée - étaient éligibles à condition que le participant n'ait pas reçu d'ARV pendant au moins 30 jours avant l'entrée. Les raisons de l'interruption pourraient inclure la toxicité des médicaments, une mauvaise observance ou un échec du traitement qui a précédé l'inscription et n'a pas été imposé par le personnel de l'étude. Les ARV ne doivent pas être retenus aux fins de l'inscription à l'étude et contre le meilleur intérêt du participant.

  • Traitement ARV éligible tel que défini par :

    1. Directives spécifiques au pays OU
    2. Algorithme de traitement pédiatrique de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/208825/1/9789241549684_eng.pdf?ua=1)
  • Diagnostic de tuberculose pulmonaire ou d'adénite tuberculeuse. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole.
  • Le participant a commencé au moins un régime antituberculeux à 2 médicaments contenant de la rifampicine et avait toléré au moins 1 semaine de traitement antituberculeux avant l'initiation du raltégravir. Remarque : Le traitement antituberculeux a été autorisé à démarrer après avoir été diagnostiqué par l'investigateur du site. Les schémas thérapeutiques comprenaient l'isoniazide, le pyrazinamide, l'éthambutol et la streptomycine en plus de la rifampicine. Le TAR commence idéalement dans les 2 semaines suivant le début du traitement antituberculeux. Un patient qui avait commencé un traitement antituberculeux ailleurs mais qui n'avait pas encore commencé de traitement antirétroviral était éligible à l'inscription à condition qu'il n'ait pas eu plus de 20 semaines de traitement antituberculeux. Le délai entre le début du traitement antituberculeux et le TAR n'était pas encouragé, et les directives locales ou internationales doivent être suivies pour la prise en charge de la co-infection TB et VIH chez les nourrissons et les enfants.
  • Une participante en âge de procréer et sexuellement active a accepté d'utiliser deux méthodes de contraception fiables, y compris une méthode de contraception barrière médicalement acceptée (par exemple, des préservatifs féminins/masculins, un diaphragme ou une cape cervicale avec une crème ou un gel qui tue les spermatozoïdes (à l'exclusion nonoxydyl-9), dispositif intra-utérin [DIU], autres) avec une autre forme fiable de contraception pendant l'étude et pendant 4 semaines après l'arrêt du raltégravir.
  • Le parent, le tuteur légal ou le tuteur désigné conformément aux directives spécifiques au pays ont fourni un consentement éclairé signé et ont fait suivre le participant sur le site clinique

Critère d'exclusion:

  • Supérieur ou égal à l'aspartate aminotransférase (AST) ou à l'alanine aminotransférase (ALT) de grade 2 lors du dépistage, qui doit avoir lieu dans les 30 jours suivant l'entrée. Remarque : Les participants ont été autorisés à subir un nouveau dépistage à condition qu'il leur reste au moins 4 semaines de traitement antituberculeux au moment de leur entrée.
  • Toute toxicité clinique ou résultat de laboratoire supérieur ou égal au grade 4 lors du dépistage, sauf fièvre, frissons, fatigue ou malaise, perte de poids involontaire et dyspnée ou détresse respiratoire pouvant être associée à la tuberculose
  • Infections aiguës graves autres que la tuberculose nécessitant un traitement actif (par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii [anciennement Pneumocystis carinii] [PCP], méningite cryptococcique, etc.). Les nourrissons et les enfants diagnostiqués avec une pneumonie bactérienne aiguë au moment du diagnostic de TB peuvent être inclus. La prophylaxie contre les infections opportunistes était autorisée.
  • Diagnostic de Kwashiorkor (moins de 80 % du poids attendu pour l'âge avec présence d'œdème et d'hypoalbuminémie)
  • Chimiothérapie actuelle pour malignité active et antécédents de chimiothérapie interrompue dans l'année suivant l'entrée
  • Traitement à la rifampicine d'une durée supérieure à 20 semaines immédiatement avant l'inscription
  • Tuberculose multirésistante (MDR) ou ultrarésistante (XDR) connue ou suspectée, y compris contact avec un cas source documenté de tuberculose MDR ou XDR, car ceux-ci peuvent nécessiter une durée de traitement plus longue ou un régime ne contenant pas de rifampicine. Remarque : Les participants trouvés atteints de tuberculose multirésistante ou ultrarésistante avant ou pendant l'étude ont été informés de leur maladie et orientés vers des soins appropriés, conformément aux directives locales.
  • Régime antituberculeux actuel contenant de la rifabutine, des macrolides et tout autre agent antimycobactérien ayant des interactions connues avec le raltégravir
  • Toute maladie cliniquement significative (autre que l'infection par le VIH et la tuberculose) ou tout résultat cliniquement significatif lors de l'antécédent médical de dépistage ou de l'examen physique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre le résultat de cette étude
  • Participante qui était enceinte ou qui allaitait
  • Participant qui était peu susceptible d'adhérer aux procédures de l'étude ou de respecter ses rendez-vous
  • Participant qui prévoyait de déménager pendant l'étude vers un site d'étude non-IMPAACT
  • Participant qui prenait des médicaments interdits.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Cohorte 1 : ≥ 2 à < 6 ans sous traitement antituberculeux
Les participants de cette cohorte ont reçu des comprimés à croquer de raltégravir, une dose initiale de 12 mg/kg (jusqu'à un maximum de 800 mg) par voie orale deux fois par jour, en plus de deux INTI pour traiter le VIH dans le cadre de la norme de soins, et un régime contenant de la rifampicine pour traiter la tuberculose. Après une visite d'étude aux jours 5 à 8, un quatrième médicament ARV a été ajouté au régime.
Médicament: Raltégravir
Comprimés à croquer de raltégravir, initialement dosés à 12 mg/kg (jusqu'à un maximum de 800 mg) par voie orale deux fois par jour.
EXPÉRIMENTAL: Cohorte 2 : ≥ 6 à < 12 ans sous traitement antituberculeux
Les participants de cette cohorte ont reçu des comprimés à croquer de raltégravir, une dose initiale de 12 mg/kg (jusqu'à un maximum de 800 mg) par voie orale deux fois par jour, en plus de deux INTI pour traiter le VIH dans le cadre de la norme de soins, et un régime contenant de la rifampicine pour traiter la tuberculose. Après une visite d'étude aux jours 5 à 8, un quatrième médicament ARV a été ajouté au régime.
Médicament: Raltégravir
Comprimés à croquer de raltégravir, initialement dosés à 12 mg/kg (jusqu'à un maximum de 800 mg) par voie orale deux fois par jour.
EXPÉRIMENTAL: Cohorte 3 : : ≥ 4 semaines à < 2 ans sous traitement antituberculeux
Les participants de cette cohorte ont reçu des comprimés à croquer de raltégravir (sous forme de comprimé dispersible), une dose initiale de 12 mg/kg (jusqu'à un maximum de 800 mg) par voie orale deux fois par jour, en plus de deux INTI pour traiter le VIH dans le cadre de la norme de soins, et un régime contenant de la rifampicine pour traiter la tuberculose. Après une visite d'étude aux jours 5 à 8, un quatrième médicament ARV a été ajouté au régime.
Médicament: Raltégravir
Comprimés à croquer de raltégravir, initialement dosés à 12 mg/kg (jusqu'à un maximum de 800 mg) par voie orale deux fois par jour.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants qui ont arrêté définitivement le traitement en raison d'un ou de plusieurs événements indésirables supérieurs ou égaux au grade 3 jugés au moins possiblement liés au raltégravir
Délai: Mesuré à partir de la première dose de raltégravir jusqu'à la dernière visite d'étude du participant (médiane de 34 semaines)
Nombre (fréquence) de participants ayant arrêté définitivement le traitement de l'étude par le raltégravir en raison d'un ou de plusieurs événements indésirables de grade 3 ou supérieur, jugés au moins possiblement liés au raltergravir.
Mesuré à partir de la première dose de raltégravir jusqu'à la dernière visite d'étude du participant (médiane de 34 semaines)
Nombre de participants décédés, 4e année Événements indésirables potentiellement mortels jugés au moins possiblement liés au raltégravir
Délai: Mesuré à partir de la première dose de raltégravir jusqu'à la dernière visite d'étude d'un participant (médiane de 34 semaines)
Nombre (fréquence) de participants ayant subi un décès, des événements indésirables potentiellement mortels de grade 4 jugés au moins possiblement liés au raltégravir
Mesuré à partir de la première dose de raltégravir jusqu'à la dernière visite d'étude d'un participant (médiane de 34 semaines)
Nombre de participants qui ont subi un ou des événements indésirables non mortels de niveau 4 jugés comme étant probablement ou définitivement liés au raltégravir
Délai: Mesuré à partir de la première dose de raltégravir jusqu'à la dernière visite d'étude d'un participant (médiane de 34 semaines)
Nombre (fréquence) de participants ayant subi des événements indésirables de grade 4 ne mettant pas leur vie en danger et considérés comme probablement ou définitivement liés au raltégravir
Mesuré à partir de la première dose de raltégravir jusqu'à la dernière visite d'étude d'un participant (médiane de 34 semaines)
Nombre de participants ayant subi un ou des événements indésirables supérieurs ou égaux au grade 3 jugés au moins possiblement liés au raltégravir
Délai: Mesuré à partir de la première dose de raltégravir jusqu'à la dernière visite d'étude d'un participant (médiane de 34 semaines)
Nombre (fréquence) de participants ayant subi un ou des événements indésirables supérieurs ou égaux au grade 3 jugés au moins possiblement liés au raltégravir
Mesuré à partir de la première dose de raltégravir jusqu'à la dernière visite d'étude d'un participant (médiane de 34 semaines)
Paramètre pharmacocinétique (PK) : Aire sous la courbe (AUC12h)
Délai: Lors de la visite d'étude entre les jours 5 et 8 de l'initiation du raltégravir ; Un (0,5) ml d'échantillon de sang a été prélevé à chaque instant : pré-dose (0), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 12 heures après l'administration.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à partir des profils concentration plasmatique-temps à l'aide de méthodes non compartimentales (Phoenix WinNonlin 8.1, Certara, Princeton, New Jersey). L'ASC12h (aire sous la courbe de 0 à 12 heures) a été déterminée à l'aide de la règle trapézoïdale linéaire-log. Les moyennes géométriques (MG) de l'AUC12h ont été calculées pour chaque cohorte.
Lors de la visite d'étude entre les jours 5 et 8 de l'initiation du raltégravir ; Un (0,5) ml d'échantillon de sang a été prélevé à chaque instant : pré-dose (0), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 12 heures après l'administration.
Paramètre pharmacocinétique (PK) : Concentration à 12h (C12)
Délai: Lors de la visite d'étude entre les jours 5 et 8 de l'initiation du raltégravir ; Un (0,5) ml d'échantillon de sang a été prélevé à chaque instant : pré-dose (0), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 12 heures après l'administration.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à partir des profils concentration plasmatique-temps à l'aide de méthodes non compartimentales (Phoenix WinNonlin 8.1, Certara, Princeton, New Jersey). L'ASC12h (aire sous la courbe de 0 à 12 heures) a été déterminée à l'aide de la règle trapézoïdale linéaire-log. Les moyennes géométriques (GM) pour C12 ont été calculées pour chaque cohorte.
Lors de la visite d'étude entre les jours 5 et 8 de l'initiation du raltégravir ; Un (0,5) ml d'échantillon de sang a été prélevé à chaque instant : pré-dose (0), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 12 heures après l'administration.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants qui n'ont pas répondu virologiquement à la semaine 8, ce qui signifie que l'ARN du VIH (copies/mL) est supérieur à 400 copies/mL ET inférieur à 1 log10 par rapport à la ligne de base
Délai: Mesuré à la semaine 8
Nombre (fréquence) de participants qui n'ont pas répondu virologiquement à la semaine 8, ce qui inclut l'ARN du VIH (copies/mL) supérieur à 400 copies/mL ET moins de 1 log10 de chute par rapport au départ. Veuillez noter que la définition du protocole de la réponse virologique était la suivante : obtenir une réduction d'au moins 1 log10 par rapport au départ de l'ARN du VIH-1 (copies/mL) ou de l'ARN du VIH-1 ≤ 400 copies/mL à la semaine 8. Une analyse As-Treated (AT) a été effectuée, de sorte que les participants qui ont arrêté définitivement le traitement avant la semaine 8, sans données évaluables, n'ont pas été inclus dans les analyses.
Mesuré à la semaine 8
Nombre de participants qui ont développé de nouvelles infections opportunistes (IO)
Délai: Mesuré à partir de la première dose de raltégravir jusqu'à la dernière visite d'étude d'un participant (médiane de 34 semaines)
Nombre (fréquence) de participants qui ont développé de nouvelles infections opportunistes (IO)
Mesuré à partir de la première dose de raltégravir jusqu'à la dernière visite d'étude d'un participant (médiane de 34 semaines)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Tammy Meyers, MD, Bamboo Grove, Wan Chai, Hong Kong, People's Republic of China
  • Chaise d'étude: Paul Krogstad, MD, University of California, Los Angeles

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

12 novembre 2014

Achèvement primaire (RÉEL)

27 novembre 2019

Achèvement de l'étude (RÉEL)

27 novembre 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 décembre 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 décembre 2012

Première publication (ESTIMATION)

18 décembre 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

5 novembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

3 novembre 2021

Dernière vérification

1 novembre 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • P1101
  • 11831 (ENREGISTREMENT: DAIDS-ES Number)
  • IMPAACT P1101

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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