Remplacement de la lipase acide Enquête sur l'innocuité et l'efficacité (ARISE) chez les participants présentant un déficit en lipase acide lysosomale (ARISE)
Une étude multicentrique, randomisée et contrôlée par placebo sur le SBC-102 chez des patients présentant un déficit en lipase acide lysosomale
Cette étude de phase 3 a évalué l'efficacité et l'innocuité de perfusions intraveineuses (IV) de 1 milligramme/kilogramme (mg/kg) de SBC-102 (sébélipase alfa) administrées toutes les deux semaines (qow) chez des participants atteints d'un déficit en lipase acide lysosomale (LAL) d'apparition tardive -D) (maladie de stockage des esters de cholestérol [CESD]).
La LAL-D d'apparition tardive est une cause sous-estimée de cirrhose, d'insuffisance hépatique et de dyslipidémie. Il n'existe actuellement aucun traitement standard pour LAL-D autre que les soins de soutien. La thérapie de remplacement enzymatique peut être une nouvelle option de traitement potentielle pour les participants LAL-D.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le déficit en lipase acide lysosomale (LAL-D) est une maladie génétique caractérisée par une accumulation anormale de lipides dans de nombreuses parties du corps en raison d'une diminution marquée de l'activité de l'enzyme lipase acide lysosomale (LAL).
Le spectre de la maladie LAL-D va d'une présentation chez les nourrissons qui progresse rapidement à une présentation qui survient pendant l'enfance, l'adolescence ou, moins fréquemment, à l'âge adulte, au cours de laquelle le taux de progression de la maladie est plus variable. Indépendamment de l'endroit où se trouve un patient sur le spectre de la maladie, la LAL-D est associée à une charge de morbidité importante et à une espérance de vie raccourcie chez certains patients.
La forme d'apparition non infantile de la maladie, également connue sous le nom de CESD, survient chez les enfants et les adultes et est une cause sous-estimée de stéatose hépatique avec une stéatose microvésiculaire, une fibrose et une cirrhose importantes. Bien que l'histoire naturelle de la maladie n'ait pas été bien étudiée, des complications graves sont fréquemment décrites, notamment des décès précoces, des greffes de foie ou des accidents cardiovasculaires. D'autres complications comprennent l'athérosclérose prématurée (durcissement des artères) associée à des taux élevés de cholestérol total et de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL), souvent appelé le « mauvais » cholestérol. Les taux de triglycérides peuvent également être élevés et les taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL) (le « bon » cholestérol) sont généralement bas.
Dans le passé, les traitements se concentraient principalement sur le contrôle des anomalies lipidiques par l'alimentation et l'utilisation de médicaments hypolipidémiants, qui ne traitent que certains aspects de la maladie, alors que la progression vers la fibrose et la cirrhose peut encore se produire. Dans des études précliniques et des études cliniques chez des participants atteints de LAL-D, il a été démontré que le traitement par SBC-102 (sebelipase alfa, Kanuma®) produisait des améliorations dans les marqueurs de lésions hépatiques et dans les anomalies lipidiques. Le but de cette étude était d'examiner les effets de l'utilisation du SBC-102 pour traiter le LAL-D dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo, randomisée et en double aveugle chez des enfants et des adultes.
Cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo impliquant 66 participants a évalué l'innocuité et l'efficacité de l'enzymothérapie substitutive par la sébélipase alfa (administrée par voie intraveineuse à une dose de 1 mg/kg de poids corporel qow). L'étude comprenait une période contrôlée par placebo de 20 semaines suivie de périodes de traitement en ouvert pour tous les participants. Le critère principal était la normalisation du taux d'alanine aminotransférase. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient des évaluations supplémentaires de l'efficacité et de l'innocuité liées à la maladie.
Les résultats finaux de l'étude n'ont pas été publiés dans une revue à comité de lecture.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Freiburg, Allemagne
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Mainz, Allemagne
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Munich, Allemagne
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Córdoba, Argentine
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Brisbane, Australie
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New Lambton, Australie
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Parkville, Australie
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Perth, Australie
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Zagreb, Croatie
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Elche, Espagne
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Madrid, Espagne
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Oviedo, Espagne
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Paris, France
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Vandoeuvre les Nancy, France
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Moscow, Fédération Russe
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Bergamo, Italie
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Genoa, Italie
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Padova, Italie
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Tokyo, Japon
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Tottori, Japon
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Mexico City, Mexique
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Warsaw, Pologne
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Cambridge, Royaume-Uni
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London, Royaume-Uni
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Plymouth, Royaume-Uni
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Olomouc, Tchéquie
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Prague, Tchéquie
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Ankara, Turquie
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Izmir, Turquie
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Arizona
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Tucson, Arizona, États-Unis, 85724
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California
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Palo Alto, California, États-Unis, 94304
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San Francisco, California, États-Unis, 94143-0214
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Delaware
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Wilmington, Delaware, États-Unis, 19803
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60611-2605
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
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New York
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Buffalo, New York, États-Unis, 14222
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Manhasset, New York, États-Unis, 11030
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New York, New York, États-Unis, 10029
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Le participant et/ou le parent ou le tuteur légal du participant ont fourni un consentement éclairé.
- Le participant était âgé de ≥ 4 ans à la date du consentement éclairé.
- Déficit de l'activité enzymatique LAL confirmé par des tests de gouttes de sang séché lors du dépistage.
- Alanine aminotransférase ≥ 1,5 x la limite supérieure de la normale sur 2 mesures de dépistage consécutives obtenues à au moins 1 semaine d'intervalle.
- Les participantes en âge de procréer ne doivent pas avoir été enceintes ou allaitées et doivent avoir accepté d'utiliser une méthode médicalement acceptable pour empêcher la contraception du dépistage jusqu'à 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
- Le participant recevant des thérapies hypolipidémiantes doit avoir pris une dose stable du médicament pendant au moins 6 semaines avant la randomisation et était disposé à rester sur une dose stable pendant au moins les 32 premières semaines de traitement dans l'étude.
- Le participant recevant des médicaments pour le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique devait avoir reçu une dose stable pendant au moins 16 semaines avant la randomisation et était disposé à rester à une dose stable pendant au moins les 32 premières semaines de traitement de l'étude.
Critère d'exclusion:
- Dysfonctionnement hépatique sévère (Child-Pugh Classe C).
- Autres conditions médicales ou comorbidités qui, de l'avis de l'investigateur, auraient interféré avec la conformité à l'étude ou l'interprétation des données.
- Procédure antérieure de transplantation hématopoïétique ou hépatique.
- A reçu un traitement avec des corticostéroïdes à forte dose (aigu ou chronique) dans les 26 semaines. (Remarque : les participants recevant un traitement d'entretien avec des corticostéroïdes oraux, intranasaux, topiques ou inhalés à faible dose ont été considérés comme éligibles pour l'étude).
- Hypersensibilité connue aux œufs.
- Participation à une étude utilisant un médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la randomisation.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Sebelipase Alfa en double aveugle
Période en double aveugle : Perfusions IV de sébélipase alfa à la dose de 1 mg/kg administrée qow pendant 20 semaines.
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Perfusions IV de sébélipase alfa
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo en double aveugle
Période en double aveugle : perfusions IV d'un placebo apparié administrées qow pendant 20 semaines.
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Perfusions IV d'un placebo apparié
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Expérimental: Sebelipase Alfa/Sebelipase Alfa en ouvert
Participants qui ont été randomisés pour recevoir la sébélipase alfa pendant la période en double aveugle et qui ont reçu la sébélipase alfa pendant la période en ouvert.
Tous les participants ont reçu de la sebelipase alfa à une dose de 1 mg/kg qow, quel que soit le traitement reçu pendant la période en double aveugle.
Des modifications de dose étaient autorisées pendant la période en ouvert.
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Perfusions IV de sébélipase alfa
Autres noms:
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Expérimental: Placebo ouvert/Sebelipase Alfa
Les participants qui ont été randomisés pour recevoir un placebo pendant la période en double aveugle et ont reçu de la sebelipase alfa pendant la période en ouvert.
Tous les participants ont reçu de la sebelipase alfa à une dose de 1 mg/kg qow, quel que soit le traitement reçu pendant la période en double aveugle.
Des modifications de dose étaient autorisées pendant la période en ouvert.
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Perfusions IV de sébélipase alfa
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants atteignant la normalisation de l'alanine aminotransférase
Délai: Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256)
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La normalisation de l'alanine aminotransférase (ALT) a été définie comme une valeur de base anormale (ALT > la limite supérieure de la normale spécifique à l'âge et au sexe [LSN] fournie par le laboratoire central effectuant le test) qui devient normale (< LSN).
La normalisation de l'alanine aminotransférase a été évaluée à la fin de la période en double aveugle (la dernière évaluation en double aveugle) et à la fin de la période en ouvert (dernière évaluation en ouvert).
La ligne de base de la période en ouvert a été définie par rapport à la première perfusion de sébélipase alfa, qui a eu lieu à la semaine 0 pour les participants du groupe sébélipase alfa/sébélipase alfa et à la semaine 22 pour les participants du groupe placebo/sébélipase alfa.
La dernière évaluation en ouvert variait d'un participant à l'autre, selon qu'un participant avait terminé le traitement jusqu'à la semaine 256 ou l'avait interrompu avant ce moment pour quitter le cadre de l'étude clinique.
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Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C)
Délai: Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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La réduction relative (pourcentage de variation par rapport à la ligne de base) du LDL-C, telle qu'évaluée par des mesures de laboratoire, a été évaluée à la fin de la période en double aveugle et à la fin de la période en ouvert.
La ligne de base de la période en ouvert a été définie par rapport à la première perfusion de sébélipase alfa, qui a eu lieu à la semaine 0 pour les participants du groupe sébélipase alfa/sébélipase alfa et à la semaine 22 pour les participants du groupe placebo/sébélipase alfa.
La dernière évaluation en ouvert variait d'un participant à l'autre, selon qu'un participant avait terminé le traitement jusqu'à la semaine 256 ou l'avait interrompu avant ce moment pour quitter le cadre de l'étude clinique.
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Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base du cholestérol des lipoprotéines de non haute densité (non-HDL-C)
Délai: Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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La réduction relative (pourcentage de variation par rapport à la ligne de base) du non-HDL-C, telle qu'évaluée par des mesures de laboratoire, a été évaluée à la fin de la période en double aveugle et de la période en ouvert.
La ligne de base de la période en ouvert a été définie par rapport à la première perfusion de sébélipase alfa, qui a eu lieu à la semaine 0 pour les participants du groupe sébélipase alfa/sébélipase alfa et à la semaine 22 pour les participants du groupe placebo/sébélipase alfa.
La dernière évaluation en ouvert variait d'un participant à l'autre, selon qu'un participant avait terminé le traitement jusqu'à la semaine 256 ou l'avait interrompu avant ce moment pour quitter le cadre de l'étude clinique.
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Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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Pourcentage de participants atteignant la normalisation de l'aspartate aminotransférase
Délai: Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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La normalisation de l'aspartate aminotransférase (AST) a été définie comme une valeur de base anormale (AST > la LSN spécifique à l'âge et au sexe fournie par le laboratoire central effectuant le test) qui devient normale (< LSN). La normalisation de l'AST a été évaluée à la fin de la période en double aveugle (la dernière évaluation en double aveugle) et à la fin de la période en ouvert (dernière évaluation en ouvert). La ligne de base de la période en ouvert a été définie par rapport à la première perfusion de sébélipase alfa, qui a eu lieu à la semaine 0 pour les participants du groupe sébélipase alfa/sébélipase alfa et à la semaine 22 pour les participants du groupe placebo/sébélipase alfa. La dernière évaluation en ouvert variait d'un participant à l'autre, selon qu'un participant avait terminé le traitement jusqu'à la semaine 256 ou l'avait interrompu avant ce moment pour quitter le cadre de l'étude clinique. |
Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base dans les triglycérides
Délai: Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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La réduction relative (pourcentage de variation par rapport à la ligne de base) des triglycérides, telle qu'évaluée par des mesures de laboratoire, a été évaluée à la fin de la période en double aveugle et de la période en ouvert.
La ligne de base de la période en ouvert a été définie par rapport à la première perfusion de sébélipase alfa, qui a eu lieu à la semaine 0 pour les participants du groupe sébélipase alfa/sébélipase alfa et à la semaine 22 pour les participants du groupe placebo/sébélipase alfa.
La dernière évaluation en ouvert variait d'un participant à l'autre, selon qu'un participant avait terminé le traitement jusqu'à la semaine 256 ou l'avait interrompu avant ce moment pour quitter le cadre de l'étude clinique.
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Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C)
Délai: Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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L'augmentation relative (pourcentage de variation par rapport à la ligne de base) du HDL-C, évaluée par des mesures de laboratoire, a été évaluée à la fin de la période en double aveugle et de la période en ouvert.
La ligne de base de la période en ouvert a été définie par rapport à la première perfusion de sébélipase alfa, qui a eu lieu à la semaine 0 pour les participants du groupe sébélipase alfa/sébélipase alfa et à la semaine 22 pour les participants du groupe placebo/sébélipase alfa.
La dernière évaluation en ouvert variait d'un participant à l'autre, selon qu'un participant avait terminé le traitement jusqu'à la semaine 256 ou l'avait interrompu avant ce moment pour quitter le cadre de l'étude clinique.
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Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base de la teneur en graisse du foie
Délai: Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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La diminution de la teneur en graisse du foie, telle qu'évaluée par imagerie par résonance magnétique (IRM), a été évaluée chez les participants pour lesquels l'imagerie a été réalisée.
La ligne de base de la période en ouvert a été définie par rapport à la première perfusion de sébélipase alfa, qui a eu lieu à la semaine 0 pour les participants du groupe sébélipase alfa/sébélipase alfa et à la semaine 22 pour les participants du groupe placebo/sébélipase alfa.
La dernière évaluation en ouvert variait d'un participant à l'autre, selon qu'un participant avait terminé le traitement jusqu'à la semaine 256 ou l'avait interrompu avant ce moment pour quitter le cadre de l'étude clinique.
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Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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Participants présentant une amélioration de l'histopathologie hépatique (diminution de > 5 % du score de stéatose hépatique)
Délai: Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de référence jusqu'à la semaine 52.
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Le nombre de participants qui ont présenté une amélioration de l'histopathologie hépatique (définie comme une diminution de > 5 % du score de stéatose hépatique, évaluée par morphométrie), tel que déterminé par un examen pathologique central en aveugle, chez les participants pour lesquels une biopsie du foie a été réalisée.
La ligne de base de la période en ouvert a été définie par rapport à la première perfusion de sébélipase alfa, qui a eu lieu à la semaine 0 pour les participants du groupe sébélipase alfa/sébélipase alfa et à la semaine 22 pour les participants du groupe placebo/sébélipase alfa.
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Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de référence jusqu'à la semaine 52.
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Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base dans le volume du foie
Délai: Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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La réduction relative (pourcentage de variation par rapport au départ) du volume du foie, telle qu'évaluée par IRM, a été évaluée chez les participants pour lesquels une imagerie a été réalisée.
La ligne de base de la période en ouvert a été définie par rapport à la première perfusion de sébélipase alfa, qui a eu lieu à la semaine 0 pour les participants du groupe sébélipase alfa/sébélipase alfa et à la semaine 22 pour les participants du groupe placebo/sébélipase alfa.
La dernière évaluation en ouvert variait d'un participant à l'autre, selon qu'un participant avait terminé le traitement jusqu'à la semaine 256 ou l'avait interrompu avant ce moment pour quitter le cadre de l'étude clinique.
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Période en double aveugle : de la ligne de base jusqu'à la fin de la période en double aveugle (semaine 20). Période en ouvert : de la référence à la dernière évaluation en ouvert (jusqu'à la semaine 256).
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Florian Abel, MD, Alexion Pharmaceuticals
Publications et liens utiles
Publications générales
- Wilson DP, Friedman M, Marulkar S, Hamby T, Bruckert E. Sebelipase alfa improves atherogenic biomarkers in adults and children with lysosomal acid lipase deficiency. J Clin Lipidol. 2018 May-Jun;12(3):604-614. doi: 10.1016/j.jacl.2018.02.020. Epub 2018 Mar 9.
- Burton BK, Balwani M, Feillet F, Baric I, Burrow TA, Camarena Grande C, Coker M, Consuelo-Sanchez A, Deegan P, Di Rocco M, Enns GM, Erbe R, Ezgu F, Ficicioglu C, Furuya KN, Kane J, Laukaitis C, Mengel E, Neilan EG, Nightingale S, Peters H, Scarpa M, Schwab KO, Smolka V, Valayannopoulos V, Wood M, Goodman Z, Yang Y, Eckert S, Rojas-Caro S, Quinn AG. A Phase 3 Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal Acid Lipase Deficiency. N Engl J Med. 2015 Sep 10;373(11):1010-20. doi: 10.1056/NEJMoa1501365.
- Burton BK, Feillet F, Furuya KN, Marulkar S, Balwani M. Sebelipase alfa in children and adults with lysosomal acid lipase deficiency: Final results of the ARISE study. J Hepatol. 2022 Mar;76(3):577-587. doi: 10.1016/j.jhep.2021.10.026. Epub 2021 Nov 10.
- Valayannopoulos V, Malinova V, Honzik T, Balwani M, Breen C, Deegan PB, Enns GM, Jones SA, Kane JP, Stock EO, Tripuraneni R, Eckert S, Schneider E, Hamilton G, Middleton MS, Sirlin C, Kessler B, Bourdon C, Boyadjiev SA, Sharma R, Twelves C, Whitley CB, Quinn AG. Sebelipase alfa over 52 weeks reduces serum transaminases, liver volume and improves serum lipids in patients with lysosomal acid lipase deficiency. J Hepatol. 2014 Nov;61(5):1135-42. doi: 10.1016/j.jhep.2014.06.022. Epub 2014 Jun 30.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
- Déficit en hydrolase d'ester de cholestérol acide, type 2
- Maladie de la lipase acide
- Déficit en ester hydrolase de cholestérol
- Maladie de Wolman
- Maladie de surcharge lysosomale
- Enzymothérapie substitutive (ERT)
- Déficit tardif en lipase acide lysosomale (LAL-D)
- LAL-D
- Déficit en LIPA
- Maladie de stockage des esters de cholestérol (CESD)
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- LAL-CL02
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