Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de doses uniques de GSK2256294 chez des volontaires sains, et de doses uniques et répétées de GSK2256294 chez des hommes adultes fumeurs modérément obèses

Critère d'intégration:

• Convient pour la canulation et avec un accès veineux adéquat.
• ECG à 12 dérivations sans aucune anomalie cliniquement significative à en juger par l'enquêteur, et QTcF des ECG (l'intervalle QT a été corrigé à l'aide de la formule de Fridericia) <= 450 millisecondes (msec) déterminé par la moyenne des ECG en triple.
• En bonne santé tel que déterminé par un médecin responsable et expérimenté, basé sur une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, un examen physique, des tests de laboratoire et une surveillance cardiaque. Un sujet présentant une anomalie clinique ou un paramètre de laboratoire en dehors de la plage de référence pour la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur convient que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude. Une consultation avec le moniteur médical est nécessaire.
• Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT), phosphatase alcaline et bilirubine <= 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Homme entre 18 et 55 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception approuvées. Ce critère doit être respecté depuis le moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la visite de suivi.
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• Pour la cohorte 1 uniquement : les sujets doivent avoir une pression artérielle (TA) <=130/80 ; poids corporel >= 60 kilogrammes (kg) et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 19 et 25 kilogrammes/mètre carré (kg/m^2) (inclus) ; les sujets doivent être non-fumeurs, ce qui, pour cette étude, est défini comme ayant fumé <100 cigarettes ou <1 paquet par an au cours de leur vie.
• Pour les cohortes 2 à 4 uniquement : les sujets doivent avoir fumé au cours de la période de 12 mois précédant la visite de dépistage. Fumer est défini comme >= 10 cigarettes/jour pendant au moins l'année précédente et avoir un historique > 5 paquets par an. [nombre d'années paquet = (nombre de cigarettes par jour/20) x nombre d'années fumées] ; ayant un poids corporel >= 60 kg et un IMC compris entre 28 et 35 kg/m^2 (inclus) ; et TA <=140/90.
• Cohortes 3 et 4 uniquement : artère brachiale palpable dans les mains non dominantes et/ou dominantes, telle qu'évaluée par un clinicien lors du dépistage.

Critère d'exclusion:

• Sujets ayant des antécédents de carcinome.
• Les participants qui ont déjà eu des événements vasovagaux secondaires à un stimulus douloureux, par ex. ponction veineuse ou si vous avez une phobie du sang.
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Affections cardiaques, pulmonaires, métaboliques, rénales, gastro-intestinales ou autres importantes qui, de l'avis de l'investigateur et/ou du moniteur médical GlaxoSmithKline (GSK), exposent le sujet à un risque inacceptable en tant que participant à cet essai. Les patients asthmatiques ou diabétiques sont exclus.
• Un antigène de surface de l'hépatite B positif avant l'étude ou un anticorps de l'hépatite C positif lors du dépistage.
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme une consommation hebdomadaire moyenne de> 21 unités pour les hommes. Une unité équivaut à 8 g d'alcool : une demi-pinte (~240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• L'utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris les vitamines, les suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant à la première dose du médicament à l'étude, sauf si, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical GSK, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet. D'autres médicaments concomitants peuvent être envisagés au cas par cas par le moniteur médical de GSK.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude et aux agents de provocation, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indique leur participation.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Pour les cohortes 2 à 4 uniquement : les fumeurs qui ont besoin d'une cigarette dans les 30 minutes suivant leur réveil le matin ou qui ne peuvent pas s'abstenir de fumer pendant environ 5 heures ; ou sujets souffrant d'asthme symptomatique nécessitant régulièrement des stéroïdes inhalés ou oraux et des bronchodilatateurs ; ou les sujets qui sont actuellement sous statines ou qui ont été sous statines dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Pour les cohortes 3 et 4 uniquement : les sujets incapables de rester immobiles pendant la durée de l'étude de l'avant-bras (jusqu'à 3 heures).