Een onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van enkelvoudige doses GSK2256294 bij gezonde vrijwilligers, en enkelvoudige en herhaalde doses GSK2256294 bij volwassen mannelijke matig zwaarlijvige rokers

Inclusiecriteria:

• Geschikt voor canulatie en met voldoende veneuze toegang.
• 12 afleidingen ECG zonder enige klinisch significante afwijking zoals beoordeeld door de onderzoeker, en ECG's QTcF (QT-interval werd gecorrigeerd met behulp van de formule van Fridericia) <= 450 milliseconden (msec) bepaald door het gemiddelde van drievoudige ECG's.
• Gezond zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, op basis van een medische evaluatie inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten en hartmonitoring. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter buiten het referentiebereik voor de onderzochte populatie mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker het ermee eens is dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren. Overleg met de medische monitor is vereist.
• Aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT), alkalische fosfatase en bilirubine <=1,5x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Man tussen 18 en 55 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van een van de goedgekeurde anticonceptiemethoden. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het vervolgbezoek.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• Alleen voor cohort 1: proefpersonen moeten een bloeddruk (BP) <=130/80 hebben; lichaamsgewicht >=60 kilogram (kg) en body mass index (BMI) binnen het bereik van 19 tot 25 kilogram/vierkante meter (kg/m^2) (inclusief); proefpersonen zouden niet-rokers moeten zijn, wat voor deze studie wordt gedefinieerd als het hebben gerookt van <100 sigaretten of <1 pakje per jaar in hun leven.
• Alleen voor cohorten 2 tot 4: proefpersonen moeten gerookt hebben in de periode van 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek. Roken wordt gedefinieerd als >=10 sigaretten/dag gedurende ten minste de voorgaande 1 jaar, en een geschiedenis van >5 pakjes hebben. [aantal pakjaren = (aantal sigaretten per dag/20) x aantal jaren gerookt]; met een lichaamsgewicht >=60 kg en een BMI tussen 28 en 35 kg/m^2 (inclusief); en bloeddruk <=140/90.
• Alleen cohorten 3 en 4: voelbare armslagader in de niet-dominante en/of dominante handen, zoals beoordeeld door een arts bij screening.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een carcinoom.
• Deelnemers die eerdere vasovagale gebeurtenissen hebben gehad secundair aan een pijnlijke stimulus, b.v. venapunctie of een bloedfobie hebben.
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Significante cardiale, pulmonale, metabolische, renale, gastro-intestinale of andere aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker en/of de medische monitor van GlaxoSmithKline (GSK) de proefpersoon een onaanvaardbaar risico geven als deelnemer aan deze studie. Patiënten met astma of diabetes zijn uitgesloten.
• Een positief Hepatitis B-oppervlakte-antigeen of positief Hepatitis C-antilichaam bij screening.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (~ 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Het gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, inclusief vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het geneesmiddel een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand tot de eerste dosis onderzoeksmedicatie, tenzij de onderzoeker of GSK Medical Monitor van mening is dat de medicatie de onderzoeksprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt. Andere gelijktijdige medicatie kan per geval worden overwogen door de GSK Medical Monitor.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicatie en provocatiemiddelen, of componenten daarvan, of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• Alleen voor cohorten 2 tot en met 4: rokers die binnen 30 minuten na het ontwaken een sigaret nodig hebben, of gedurende ongeveer 5 uur niet kunnen stoppen met roken; of personen met symptomatisch astma die regelmatig geïnhaleerde of orale steroïden en bronchusverwijders nodig hebben; of proefpersonen die momenteel statines gebruiken of statines gebruikten binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
• Alleen voor Cohort 3 en 4: Proefpersonen die niet stil kunnen liggen gedurende het onderarmonderzoek (maximaal 3 uur).