En studie for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til enkeltdoser av GSK2256294 hos friske frivillige, og enkeltdoser og gjentatte doser av GSK2256294 hos voksne mannlige moderat overvektige røykere

Inklusjonskriterier:

• Egnet for kanylering og med tilstrekkelig venøs tilgang.
• 12 avlednings-EKG uten noen klinisk signifikant abnormitet som bedømt av etterforskeren, og EKG QTcF (QT-intervall ble korrigert ved hjelp av Fridericias formel)<=450 millisekunder (ms) bestemt av gjennomsnittet av triplikat-EKG.
• Frisk som bestemt av en ansvarlig og erfaren lege, basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og hjerteovervåking. Et forsøksperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparameter utenfor referanseområdet for populasjonen som studeres, kan bare inkluderes dersom etterforskeren er enig i at funnet er usannsynlig å introdusere ytterligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre studieprosedyrene. Konsultasjon med medisinsk monitor er nødvendig.
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase og bilirubin <=1,5x øvre normalgrense (ULN) (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).
• Mann mellom 18 og 55 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke en av de godkjente prevensjonsmetodene. Dette kriteriet må følges fra tidspunktet for første dose studiemedisin til oppfølgingsbesøket.
• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.
• Kun for kohort 1: Forsøkspersonene bør ha blodtrykk (BP) <=130/80; kroppsvekt >=60 kilogram (kg) og kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 19 til 25 kilogram/meter i kvadrat (kg/m^2) (inklusive); forsøkspersoner bør være ikke-røykere, som for denne studien er definert som å ha røykt <100 sigaretter eller <1 pakke per år i løpet av livet.
• Kun for kohorter 2 til 4: Forsøkspersonene må ha røykt i løpet av 12 måneder før screeningbesøket. Røyking er definert som >=10 sigaretter/dag i minst det foregående 1 året, og har en >5-pakningsårig historie. [antall pakkeår = (antall sigaretter per dag/20) x antall år røykt]; som har kroppsvekt >=60 kg og BMI innenfor området 28 til 35 kg/m^2 (inklusive); og BP <=140/90.
• Kun kohorter 3 og 4: Palpabel brachialisarterie i ikke-dominante og/eller dominante hender, vurdert av kliniker ved screening.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med noen historie med karsinom.
• Deltakere som har hatt tidligere vasovagale hendelser sekundært til enhver smertefull stimulus, f.eks. venepunktur eller har fobi for blod.
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner).
• Betydelige hjerte-, lunge-, metabolske, nyre-, gastrointestinale eller andre tilstander som etter etterforskeren og/eller den medisinske monitoren fra GlaxoSmithKline (GSK) setter forsøkspersonen i en uakseptabel risiko som deltaker i denne studien. Pasienter med astma eller diabetes er ekskludert.
• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff ved screening.
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien.
• En positiv test for HIV-antistoff.
• Historie med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 enheter for menn. En enhet tilsvarer 8 g alkohol: en halvliter (~240 mL) øl, 1 glass (125 mL) vin eller 1 (25 mL) mål brennevin.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.
• Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, inkludert vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager (eller 14 dager hvis legemidlet er en potensiell enzyminduktor) eller 5 halveringstider (den som er lengst) før til den første dosen med studiemedisin, med mindre etter vurderingen av etterforskeren eller GSK Medical Monitor vil medisinen ikke forstyrre studieprosedyrene eller kompromittere pasientsikkerheten. Annen samtidig medisinering kan vurderes fra sak til sak av GSK Medical Monitor.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene og utfordringsmidlene, eller komponenter derav, eller en historie med medisiner eller annen allergi som, etter etterforskerens eller GSK Medical Monitors oppfatning, kontraindikerer deres deltakelse.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode.
• Kun for kohorter 2 til 4: Røykere som trenger en sigarett innen 30 minutter etter at de våkner om morgenen, eller som ikke kan avstå fra røyking i omtrent 5 timer; eller personer med symptomatisk astma som krever vanlige inhalerte eller orale steroider og bronkodilatatorer.; eller personer som for øyeblikket bruker statiner eller har vært på statiner innen 3 måneder før den første dosen med studiemedisin.
• Kun for kohorter 3 og 4: Forsøkspersoner som ikke er i stand til å ligge stille i løpet av underarmsstudien (opptil 3 timer).