En undersøgelse til vurdering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af enkeltdoser af GSK2256294 hos raske frivillige og enkelt- og gentagne doser af GSK2256294 hos voksne mænd, moderat overvægtige rygere

Inklusionskriterier:

• Velegnet til kanylering og med tilstrækkelig venøs adgang.
• 12-aflednings-EKG uden nogen klinisk signifikant abnormitet som bedømt af investigator, og EKG'er QTcF (QT-interval blev korrigeret ved hjælp af Fridericias formel)<=450 millisekunder (msec) bestemt af gennemsnittet af tredobbelte EKG'er.
• Sund som bestemt af en ansvarlig og erfaren læge, baseret på en medicinsk vurdering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietests og hjerteovervågning. Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparameter uden for referenceområdet for den population, der undersøges, må kun inkluderes, hvis investigator er enig i, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil interferere med undersøgelsesprocedurerne. Konsultation med den medicinske monitor er påkrævet.
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase og bilirubin <=1,5x øvre normalgrænse (ULN) (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Mand mellem 18 og 55 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en af ​​de godkendte præventionsmetoder. Dette kriterium skal følges fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicin til opfølgningsbesøget.
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
• Kun for kohorte 1: Forsøgspersoner bør have blodtryk (BP) <=130/80; kropsvægt >=60 kilogram (kg) og kropsmasseindeks (BMI) inden for intervallet 19 til 25 kilogram/meter i kvadrat (kg/m^2) (inklusive); forsøgspersoner bør være ikke-rygere, hvilket for denne undersøgelse er defineret som at have røget <100 cigaretter eller <1 pakke om året i deres levetid.
• Kun for kohorter 2 til 4: Forsøgspersoner skal have røget i de 12 måneder, der går forud for screeningsbesøget. Rygning er defineret som >=10 cigaretter/dag i mindst det foregående 1 år og har en historie på >5 pakker. [antal pakkeår = (antal cigaretter pr. dag/20) x antal år røget]; med kropsvægt >=60 kg og BMI inden for området 28 til 35 kg/m^2 (inklusive); og BP <=140/90.
• Kun kohorte 3 og 4: Palpabel brachialisarterie i de ikke-dominante og/eller dominante hænder, vurderet af en kliniker ved screening.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med en hvilken som helst historie med et karcinom.
• Deltagere, der har haft tidligere vasovagale hændelser sekundært til enhver smertefuld stimulus, f.eks. venepunktur eller har en fobi for blod.
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• Betydelige hjerte-, lunge-, metaboliske, nyre-, gastrointestinale eller andre tilstande, som efter investigatoren og/eller GlaxoSmithKline (GSK) medicinske monitor sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko som deltager i dette forsøg. Patienter med astma eller diabetes er udelukket.
• Et positivt hepatitis B-overfladeantigen før undersøgelse eller positivt hepatitis C-antistof ved screening.
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• En positiv test for HIV-antistof.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder for mænd. En enhed svarer til 8 g alkohol: en halv pint (~240 mL) øl, 1 glas (125 mL) vin eller 1 (25 mL) mål spiritus.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Brugen af ​​receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, herunder vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før til den første dosis af undersøgelsesmedicin, medmindre efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening vil medicinen ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere forsøgspersonens sikkerhed. Anden samtidig medicinering kan overvejes fra sag til sag af GSK Medical Monitor.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinerne og udfordringsmidlerne eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en periode på 56 dage.
• Kun for kohorter 2 til 4: Rygere, der har brug for en cigaret inden for 30 minutter efter, de vågner om morgenen, eller som ikke kan undlade at ryge i cirka 5 timer; eller personer med symptomatisk astma, der kræver regelmæssige inhalerede eller orale steroider og bronkodilatatorer.; eller forsøgspersoner, der i øjeblikket er på statiner eller har været på statiner inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Kun for kohorte 3 og 4: Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at ligge stille i underarmsundersøgelsens varighed (op til 3 timer).