En studie för att bedöma säkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetiken och farmakodynamiken för enstaka doser av GSK2256294 hos friska frivilliga, och enstaka och upprepade doser av GSK2256294 hos vuxna män med måttligt överviktiga rökare

Inklusionskriterier:

• Lämplig för kanylering och med adekvat venåtkomst.
• 12-avlednings-EKG utan någon kliniskt signifikant avvikelse enligt bedömningen av utredaren, och EKG QTcF (QT-intervall korrigerades med Fridericias formel)<=450 millisekunder (ms) bestämt av medelvärdet av tredubbla EKG.
• Frisk enligt bedömning av en ansvarig och erfaren läkare, baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning. En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparameter utanför referensintervallet för populationen som studeras får endast inkluderas om utredaren håller med om att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna. Samråd med medicinsk monitor krävs.
• Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT), alkaliskt fosfatas och bilirubin <=1,5x övre normalgräns (ULN) (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• Man mellan 18 och 55 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Manliga försökspersoner måste samtycka till att använda en av de godkända preventivmetoderna. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet fram till uppföljningsbesöket.
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.
• Endast för kohort 1: Försökspersoner bör ha blodtryck (BP) <=130/80; kroppsvikt >=60 kilogram (kg) och body mass index (BMI) inom intervallet 19 till 25 kilogram/meter i kvadrat (kg/m^2) (inklusive); försökspersoner bör vara icke-rökare, vilket för denna studie definieras som att de har rökt <100 cigaretter eller <1 förpackning per år under sin livstid.
• Endast för kohorter 2 till 4: Försökspersonerna måste ha rökt under 12 månadersperioden före screeningbesöket. Rökning definieras som >=10 cigaretter/dag under minst föregående 1 år, och har en historia på >5-pack år. [antal förpackningsår = (antal cigaretter per dag/20) x antal år rökta]; med kroppsvikt >=60 kg och BMI inom intervallet 28 till 35 kg/m^2 (inklusive); och BP <=140/90.
• Endast kohorter 3 och 4: Palpabel brachialisartär i de icke-dominanta och/eller dominanta händerna, bedömd av en läkare vid screening.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner med någon historia av karcinom.
• Deltagare som har haft tidigare vasovagala händelser sekundärt till någon smärtsam stimulans t.ex. venpunktion eller har fobi för blod.
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
• Betydande hjärt-, lung-, metabola, njur-, gastrointestinala eller andra tillstånd som enligt utredaren och/eller GlaxoSmithKline (GSK) medicinska monitor utsätter patienten för en oacceptabel risk som deltagare i denna studie. Patienter med astma eller diabetes är uteslutna.
• En positiv förstudie av Hepatit B-ytantigen eller positiv Hepatit C-antikropp vid screening.
• En positiv drog/alkoholskärm före studien.
• Ett positivt test för HIV-antikropp.
• Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definieras som ett genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män. En enhet motsvarar 8 g alkohol: en halv pint (~240 mL) öl, 1 glas (125 mL) vin eller 1 (25 mL) mått sprit.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel, inklusive vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) innan till den första dosen av studiemedicin, såvida inte enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt att medicinen inte kommer att störa studieprocedurerna eller äventyra patientsäkerheten. Annan samtidig medicinering kan övervägas från fall till fall av GSK Medical Monitor.
• Historik med känslighet för någon av studiemedicinerna och provokationsmedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
• Endast för grupp 2 till 4: Rökare som behöver en cigarett inom 30 minuter efter att de vaknat på morgonen, eller som inte kan avstå från rökning i cirka 5 timmar; eller patienter med symptomatisk astma som kräver regelbundna inhalerade eller orala steroider och luftrörsvidgare.; eller försökspersoner som för närvarande är på statiner eller har tagit statiner inom 3 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
• Endast för kohorter 3 och 4: Försökspersoner som inte kan ligga stilla under underarmsstudien (upp till 3 timmar).