Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de dosis únicas de GSK2256294 en voluntarios sanos y dosis únicas y repetidas de GSK2256294 en fumadores adultos varones con obesidad moderada

Criterios de inclusión:

• Apto para canulación y con acceso venoso adecuado.
• ECG de 12 derivaciones sin ninguna anomalía clínicamente significativa según lo juzgado por el investigador, y QTcF de ECG (el intervalo QT se corrigió utilizando la fórmula de Fridericia) <= 450 milisegundos (mseg) determinado por el promedio de ECG por triplicado.
• Saludable según lo determinado por un médico responsable y experimentado, basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco. Un sujeto con una anormalidad clínica o un parámetro de laboratorio fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador está de acuerdo en que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y no interfiera con los procedimientos del estudio. Se requiere consulta con el monitor médico.
• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina y bilirrubina <=1,5xlímite superior de la normalidad (LSN) (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
• Varón entre 18 y 55 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos aprobados. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta la visita de seguimiento.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• Solo para la cohorte 1: los sujetos deben tener presión arterial (PA) <=130/80; peso corporal >=60 kilogramos (kg) e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 19 a 25 kilogramos/metro cuadrado (kg/m^2) (inclusive); los sujetos deben ser no fumadores, lo que para este estudio se define como haber fumado <100 cigarrillos o <1 paquete por año en su vida.
• Solo para las cohortes 2 a 4: los sujetos deben haber fumado en el período de 12 meses anterior a la visita de selección. Fumar se define como >= 10 cigarrillos/día durante al menos el año anterior y tener un historial de > 5 paquetes por año. [número de paquetes años = (número de cigarrillos por día/20) x número de años fumados]; tener un peso corporal >=60 kg y un IMC dentro del rango de 28 a 35 kg/m^2 (inclusive); y PA <=140/90.
• Cohortes 3 y 4 únicamente: arteria braquial palpable en las manos no dominantes y/o dominantes, según lo evaluado por un médico en la selección.

Criterio de exclusión:

• Sujetos con antecedentes de carcinoma.
• Participantes que han tenido eventos vasovagales previos secundarios a cualquier estímulo doloroso, p. venopunción o tiene fobia a la sangre.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Afecciones cardíacas, pulmonares, metabólicas, renales, gastrointestinales u otras importantes que, en opinión del investigador y/o del monitor médico de GlaxoSmithKline (GSK), colocan al sujeto en un riesgo inaceptable como participante en este ensayo. Se excluyen los pacientes con asma o diabetes.
• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo antes del estudio o un anticuerpo de hepatitis C positivo en la selección.
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como una ingesta semanal promedio de >21 unidades para los hombres. Una unidad equivale a 8 g de alcohol: media pinta (~240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• El uso de medicamentos recetados o de venta libre, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes a la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que, en opinión del investigador o del monitor médico de GSK, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad del sujeto. El Monitor Médico de GSK puede considerar caso por caso otros medicamentos concomitantes.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio y agentes de provocación, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• Solo para las cohortes 2 a 4: fumadores que requieren un cigarrillo dentro de los 30 minutos posteriores a despertarse por la mañana, o que no pueden abstenerse de fumar durante aproximadamente 5 horas; o sujetos con asma sintomática que requieren esteroides y broncodilatadores inhalados u orales regulares; o sujetos que actualmente toman estatinas o han estado tomando estatinas dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Solo para las cohortes 3 y 4: Sujetos que no pueden estar quietos durante la duración del estudio del antebrazo (hasta 3 horas).