Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky jednotlivých dávek GSK2256294 u zdravých dobrovolníků a jednorázových a opakovaných dávek GSK2256294 u dospělých mužů, středně obézních kuřáků

Kritéria pro zařazení:

• Vhodné pro kanylaci a s dostatečným žilním přístupem.
• 12svodové EKG bez jakékoli klinicky významné abnormality podle posouzení zkoušejícího a EKG QTcF (interval QT byl korigován pomocí Fridericiina vzorce) <=450 milisekund (msec) určených průměrem trojitých EKG.
• Zdravý, jak určí odpovědný a zkušený lékař na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorním parametrem mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zařazen pouze v případě, že zkoušející souhlasí s tím, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude interferovat s postupy studie. Je nutná konzultace s lékařem.
• Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza a bilirubin <=1,5xhorní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Muž ve věku od 18 do 55 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Muži musí souhlasit s používáním jedné ze schválených metod antikoncepce. Toto kritérium musí být dodržováno od doby první dávky studovaného léku až do následné návštěvy.
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• Pouze pro kohortu 1: Subjekty by měly mít krevní tlak (BP) <=130/80; tělesná hmotnost >=60 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 19 až 25 kilogramů/metr čtvereční (kg/m^2) (včetně); subjekty by měli být nekuřáci, což je pro tuto studii definováno jako vykouření < 100 cigaret nebo < 1 krabičku za rok během svého života.
• Pouze pro kohorty 2 až 4: Subjekty musely kouřit v období 12 měsíců před screeningovou návštěvou. Kouření je definováno jako >=10 cigaret/den po dobu alespoň 1 předchozího roku a má více než 5letou historii. [počet let v balení = (počet cigaret za den/20) x počet let vykouřených]; s tělesnou hmotností >=60 kg a BMI v rozmezí 28 až 35 kg/m2 (včetně); a TK <=140/90.
• Pouze kohorty 3 a 4: Hmatná pažní tepna v nedominantních a/nebo dominantních rukou, jak bylo hodnoceno lékařem při screeningu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s jakoukoli anamnézou karcinomu.
• Účastníci, kteří měli předchozí vazovagální příhody sekundární k jakémukoli bolestivému stimulu, např. venepunkce nebo máte fóbii z krve.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Významné srdeční, plicní, metabolické, renální, gastrointestinální nebo jiné stavy, které podle názoru zkoušejícího a/nebo lékařského monitoru GlaxoSmithKline (GSK) vystavují subjekt jako účastníka této studie nepřijatelnému riziku. Pacienti s astmatem nebo diabetem jsou vyloučeni.
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B před studií nebo pozitivní protilátka proti hepatitidě C při screeningu.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem > 21 jednotek pro muže. Jedna jednotka odpovídá 8 g alkoholu: půl půllitry (~240 ml) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrka lihovin.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před k první dávce studované medikace, pokud podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor nebude medikace interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu. GSK Medical Monitor může případ od případu zvážit další souběžnou medikaci.
• Anamnéza citlivosti na kteroukoli studovanou medikaci a provokační látky nebo jejich složky nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Pouze pro kohorty 2 až 4: Kuřáci, kteří potřebují cigaretu do 30 minut poté, co se ráno probudí, nebo nemohou abstinovat od kouření po dobu přibližně 5 hodin; nebo subjekty se symptomatickým astmatem vyžadující pravidelné inhalační nebo perorální steroidy a bronchodilatátory; nebo subjekty, které v současné době užívají statiny nebo užívaly statiny během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Pouze pro kohorty 3 a 4: Subjekty, které nejsou schopny klidně ležet po dobu trvání studie na předloktí (až 3 hodiny).